小分子药物已过时？显然没有！
随着抗体、基因疗法、细胞疗法等新兴药物模式的兴起，小分子药物一度被认为即将过时，事实上，小分子药物仍有其不可替代性，相对生物制剂来说，小分子在生产制造、运输、患者依从性、可用靶点范围、免疫原性等方面仍具有明显优势。
在全球范围内的上市药物中，小分子药物的占比仍然高达近90%。而在2023年前三季度FDA批准的40个新药中，也有21个小分子。
下面就让我们一起盘点小分子药物中的优等生，看看在销售榜单中的top 10都有哪些明星分子。
根据Arizona大学Jon Njardarson课题组的统计，2022年前十大销售额的小分子药物总计销售超966亿美元，治疗领域涵盖病毒感染、心血管、肿瘤等。
从公司来看，辉瑞不愧为小分子药物开发先驱，共有4款药物入围前十，其次是BMS，有阿哌沙班、来那度胺两款小分子药进入前十，合计贡献217亿美元营收。
表1, 2022销售额 top 10小分子药物
01
奈玛特韦（Paxlovid，Nirmatrelvir）
由辉瑞研发的一款3CL蛋白酶抑制剂，可以抑制3CL蛋白酶的作用，从而阻止新冠病毒后续的一系列复制活动。在临床试验中，Paxlovid可将新冠肺炎非住院患者的住院或死亡率降低89%。该药于2021年12月成为首款获得FDA紧急批准的新冠口服药，上市第一年，销售额便达到了189亿美元，一举超越阿哌沙班成为最畅销小分子药物。奈玛特韦是在先前开发的针对非典（SARS）的特效药PF-00835231基础上改造得来，辉瑞的研究人员发现，PF-00835231与SARS-CoV的结合位点，同样存在于新冠病原SARS-CoV-2，这意味着PF-00835231也许对新冠病毒同样有效，经测试证明确实如此，但静脉注射剂型太过繁琐，辉瑞便对PF-00835231进行结构优化并引入三氟乙酰胺基团，提高了生物利用度，使其可通过口服吸收。
图1，由SARS特效药改造得到SARS-CoV-2特效药Paxlovid
02
阿哌沙班（Eliquis，apixaban）
由BMS和辉瑞公司联合研发的一种新型凝血因子Xa（Factor Xa）抑制剂，分别于2011和2012年在欧洲和美国上市，用于患者术后静脉血栓栓塞症（VTE）预防及房颤患者脑卒中预防。虽然专利还未到期（2026年），但2022年销售额同比2021年仍降低了约30%，为117亿美元。阿哌沙班由BMS经过高通量筛选优化得到，对人FXa的Ki 0.08 nM，对 FXa 的选择性比其他人凝血蛋白酶高 30000 倍以上。与维生素K拮抗剂华法林等相比，阿哌沙班具有疗效更好，安全性更高的特点。
03
必妥维（Biktarvy）
由吉利德科学公司研发，于2018年获FDA批准上市的用于治疗HIV的三合一复方新药，含有比克替拉韦（bictegravir）50mg/恩曲他滨（emtricitabine）200mg/丙酚替诺福韦（tenofovir alafenamide）25mg，bictegravir是HIV-1整合酶抑制剂，emtricitabine和tenofovir alafenamide都是核苷类似物，用作逆转录酶抑制剂。2020/2021/2022年的销售额分别为72.59亿、86.24亿、103亿美元，放量十分迅速。恩曲他滨和丙酚替诺福韦在2003和2015年就已经上市，只有比克替拉韦为Biktarvy复方新药中的NME成分，其化学结构与多替拉韦（Dolutegravir， GSK开发的HIV药物）类似，同为整合酶抑制剂，但Biktarvy安全性更佳。
图3, Bictegravir（BIC）和Dolutegravir（DTG）
04
来那度胺（Revlimid, Lenalidomide）
来那度胺由新基制药开发，是老药新用的经典案例，前身是臭名昭著的“反应停“沙利度胺。上世纪90年代，科学家发现沙利度胺有抗癌疗效，对其进行分子改造后得到来那度胺，后者于2005年获批上市，用于治疗多发性骨髓瘤（MM）、骨髓瘤增生异常综合征（MDS）等疾病。该药2020/2021/2022年的销售额分别为121亿、129亿、100亿美元，2023年进一步降至61亿美元，但上市至今累计销售额已达1050亿美元。后来，经过更广泛的研究，科学家发现来那度胺是通过分子胶水的机制诱导E3连接酶Cereblon (CRBN) 降解靶蛋白来发挥治疗作用，由此开发出了一项全新的小分子药物技术—蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC），其能够弥补传统小分子药物难以靶向不可成药靶点的缺陷，诱导致病蛋白的降解。
05
恩格列净（Jardiance, Empagliflozin）
由勃林格殷格翰公司研发的钠-葡萄糖协同转运蛋白-2 (SGLT2)抑制剂，于2014年8月获FDA批准上市，用于控制2型糖尿病成人患者的血糖和降低患者的心血管风险。SGLT2主要在肾脏表达，负责从肾小管腔重吸收过滤后的葡萄糖和钠，当SGLT2被抑制后，肾脏对葡萄糖和钠的重吸收都会减少，降低体内血糖浓度。该药2020/2021/2022年销售额为41.08亿、58.29亿、82.15亿美元。
06
伊布替尼（Imbruvica，Ibrutinib）
该药于2013年在美国上市，是全球首个BTK共价抑制剂，用于治疗套细胞淋巴瘤（MCL）、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）和华氏巨球蛋白血症（WM）等血液肿瘤。然而，伊布替尼作为一代抑制剂，对BTK选择性不够好，存在脱靶效应，并可能抑制其他具有相同保守的Cys残基的激酶从而导致过敏和腹泻等不良反应。
该药2020/2021/2022年销售额为94.42亿、97.77亿、83亿美元，核心专利将于2026年到期，但由于泽布替尼和其他后来者的强力竞争，伊布替尼的市场急剧下滑，2023年销售额仅为36亿美元。而2022年刚获FDA批准的泽布替尼，2023年销售额已达到13亿美元。
07
多替拉韦（Tivicay，Dolutegravir）
由GSK和ViiV Healthcare共同研发，与bictegravir一样，是HIV整合酶抑制剂，阻断HIV病毒DNA整合来限制HIV的复制，于2013年8月获FDA批准上市。多替拉韦还是GSK其他三款HIV产品——Triumeq(多替拉韦/阿巴卡韦/拉米夫定)、Juluca(多替拉韦/利匹韦林）和Dovato（多替拉韦/拉米夫定)的成分之一，该药2022年销售额达到了81亿美元。在dolutegravir之前，已经有raltegravir、elvitegravir等整合酶抑制剂上市，对整合酶药物结合口袋的构效关系研究也已经比较清楚，于是盐野义和GSK的研究人员在总结前期发表的分子结构基础上引入氧原子设计了化合物5，以增强化何物对整合酶的结合能力，之后又对生物利用度、半衰期和突变体结合活性进行了优化，得到了dolutegravir，半衰期为6 h，生物利用度达到了34%。
图7, Dolutegravir（3）结构优化历程
08
Trikafta (Elexacaftor, Tezacaftor, Ivacaftor)
由福泰制药研发，于2019年10月获FDA批准上市，用于治疗6岁及以上囊性纤维化跨膜电导调节蛋白（CFTR）的基因至少有一个F508del突变或其它有效突变的囊性纤维化（cystic fibrosis, CF）患者。Trikafta由三个小分子复方组成，他们同时结合致病的CFTR突变蛋白，彼此之间有协同作用，elexacaftor是新一代CFTR蛋白校正剂，帮助恢复携带F508del突变的CFTR蛋白的功能；tezacaftor帮助组装和运输CFTR蛋白至细胞表面来增强它的功能，ivacaftor则通过增加位于细胞表面CFTR通道的开放率（门控通道），提高CFTR蛋白的活性，增加氯化物的转运。三种分子联合应用能增加CFTR蛋白的数量并增强蛋白的功能。
图8，Trikafta含有的三个小分子结构及其作用机制囊性纤维化是一种遗传性疾病，由CFTR的基因突变引起，在美国有3万多名囊性纤维化患者，全世界约有7万名患者。Trikafta则是福泰制药的当家产品，该药在2020/2021/2022/2023年销售额分别为39亿、57亿、76亿、89亿美元，年均增长率达32%，在2023年更是贡献了福泰全年总营收的90%。
09
利伐沙班（Xarelto，Rivaroxaban）
利伐沙班由拜耳制药开发，为首个上市的Factor Xa抑制剂（分别于2008和2011年在欧洲和美国获批），它通过抑制因子Xa可以中断凝血瀑布的内源性和外源性途径，抑制凝血酶的产生和血栓形成。Bayer于1998年便启动了直接抑制FXa小分子抗凝药物研发项目，经过高通量筛选20万化合物后得到了一个IC50为70 nM、选择性抑制FXa体外酶活的苗头化合物，并对其进行结构优化以提升抑制活性和口服生物利用度，最终优化得到含有吡咯烷酮结构的利伐沙班，IC50为0.7 nM，口服生物利用度接近60%。
10
恩杂鲁胺（Xtandi, Enzalutamide）
由美国Medivation公司研发，是一款成功的me-better的非甾体雄激素受体（androgen receptor，AR）抑制剂，于2012年获FDA批准上市，用于治疗去势性前列腺癌和转移性激素敏感性前列腺癌。最初的药化工作是由UCLA大学的Jung和Memorial Sloan-Kattering癌症中心的Sawyers合作进行, Jung等以药物尼鲁米特和雄激素激动剂RU59063为出发点, 试图优化得到AR拮抗剂，最终从合成的200多个化合物中优选出恩杂鲁胺。恩杂鲁胺2020/2021/2022年销售额51亿、56.36、62亿，销售额仍处于稳定爬坡中。Wong PC, Pinto DJ, Zhang D. Preclinical discovery of apixaban, a direct and orally bioavailable factor Xa inhibitor. J Thromb Thrombolysis. 2011 May;31(4):478-92.Owen DR, Allerton CMN, Zhu Y. An oral SARS-CoV-2 Mpro inhibitor clinical candidate for the treatment of COVID-19. Science. 2021 Dec 24;374(6575):1586-1593.Liu J, Chen C, Wang D, Zhang J, Zhang T. Emerging small-molecule inhibitors of the Bruton's tyrosine kinase (BTK): Current development. Eur J Med Chem. 2021 May 5;217:113329.Perzborn, E., Roehrig, S., Straub, A.et al. The discovery and development of rivaroxaban, an oral, direct factor Xa inhibitor. Nat Rev Drug Discov 10, 61–75 (2011).Fiedorczuk K, Chen J. Molecular structures reveal synergistic rescue of Δ508 CFTR by Trikafta modulators. Science. 2022 Oct 21;378(6617):284-290.
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