3,5-二(er)甲基(ji)奥西林酸(3,5-Dimethylorsellinic acid，DMOA)衍生的混萜（图1）包括200多(duo)(duo)种已知化合物(wu)，由(you)于其(qi)结构多(duo)(duo)样(yang)性和(he)有(you)趣的(de)生物(wu)活(huo)性而备受关注。Porco、Jr.、Maimone、Newhouse、北大(da)黎后华、兰大(da)谢志翔等课题组已成功实现了几种著名的DMOA衍生混萜包括simplicissin (2)、berkeleyone A (3)、andrastin D (4)及(ji)其相关同源物的全合成。
图1. 天然存在的DMOA衍生的混萜类(lei)化合物
（图片来(lai)源：J. Am. Chem. Soc.）
2021年，中国农(nong)业科(ke)学院烟草研究所张(zhang)鹏研究员(yuan)等人从源(yuan)自烟草的(de)内生(sheng)真菌Penicillium janthinellum TE-43中分离出了一种新型DMOA衍生(sheng)的tri-nor-meroterpenoid萜(tie)类(lei)janthinoid A (1)。Janthinoid A (1)具有四个连续季碳中心和标(biao)志性张力氧(yang)杂双环[3.2.1]辛烷结构单(dan)元，在体内对非(fei)小细胞肺(fei)癌细(xi)胞(bao)A549表现出抗肿瘤活性，其结构通过NMR和单(dan)晶确认。围绕刚(gang)性氧杂双环(huan)[3.2.1]辛(xin)烷母核的化学、区域和立体(ti)控制组装这一挑(tiao)战，杨震、张仲超团队旨在开发一种新颖而简洁的策略(lve)来构建这种有趣的结构(gou)单元并(bing)完成1的全合成(cheng)。本文中，杨震、张(zhang)仲超(chao)团队(dui)报(bao)道了以无保护基的(de)方式实(shi)现了14步全(quan)合成1。
图2. 可能的生物合(he)成(cheng)途径(jing)及逆合(he)成(cheng)分析(xi)
（图片来源(yuan)：J. Am. Chem. Soc.）
基于2014年Abe等人提出(chu)了一种从preandiloid C (5)合成(cheng)andiconin (6)的生物合成途径，杨(yang)震、张仲超(chao)团(tuan)队(dui)提出了如下逆合成(cheng)分(fen)析(xi)：化(hua)合物(wu)1的(de)氧杂双环[3.2.1]辛烷母核可以由酮酯C通过(guo)一(yi)系列氧化(hua)、双(shuang)键异构(gou)化(hua)、6-endo-trig自由基环化(hua)(hua)和分子(zi)内氧化(hua)(hua)内酯化(hua)(hua)的序(xu)列构建(jian)（图(tu)2b），其(qi)中位点(dian)选择性(xing)基于C14质子的酸性。化合物C可(ke)通过HWE反应和(he)反式十氢化萘醛(quan)D的缩合(he)来构(gou)建，而后者可(ke)以通(tong)过一种新方(fang)法(fa)从炔丙(bing)基酯E开(kai)始，通过逐步(bu)的(de)分子内1,3-酰氧(yang)基迁(qian)移和环氧(yang)化(hua)物引发的(de)阳离子π-环(huan)化反应，经(jing)由中间体(ti)F构建而成，而炔(gui)丙(bing)基酯(zhi)F可(ke)以由香叶基丙酮构建。
图(tu)3. 醛11的合成
（图片来(lai)源：J. Am. Chem. Soc.）
具(ju)体(ti)合成路线(xian)如下（图3）：从香叶(ye)基(ji)丙酮(tong)（7）开(kai)始(shi)，作者设计了一(yi)种合成十氢化萘的新策略，其中C3-C4环氧化物被(bei)设计为立体控制(zhi)元素，用于(yu)一步不(bu)对(dui)称合成醛11，其(qi)中(zhong)三(san)个新生成(cheng)的立体(ti)中(zhong)心来(lai)自联烯-烯(xi)10。为了确(que)保(bao)11中C10处的立体(ti)中(zhong)心为R-构型(xing)，在ent-Corey-Zhang配(pei)体存(cun)在下对香叶基丙酮(7)进行双羟(qiang)化(hua)，得到(dao)C3处具有S-构(gou)型的(de)二(er)醇8，产率为(wei)97%，ee值为(wei)92%。通过二醇8与MsCl/吡啶(ding)的选择性反(fan)应，然后在甲醇中用K2CO3处理，将所得酮进行格氏反应和酰化(hua)，立体选择(ze)性地(di)获得环氧化物9。接下(xia)来(lai)，目标(biao)是将9中的炔丙(bing)基酯转化为10中相应(ying)的联(lian)烯单元，通过所提(ti)出(chu)的Lewis酸介导的(de)(de)环氧化物引发的(de)(de)阳离(li)子(zi)π环化(hua)反应得到醛(quan)11。为此(ci)，用催化量(liang)的(de)Rh2(TFA)4（1.0 mol %）处理(li)底物9，得到联烯-烯10，产率为93%。当在DCM中用(yong)BF3·Et2O（4.0 当量(liang)）处理丙二烯-烯10时，以65% 的(de)产率获得(de)了醛(quan)11，从而实(shi)现了一(yi)种合成反式十氢化萘基醛11的新(xin)颖而简洁的方(fang)法。
图4. 酮酯18的合成
（图(tu)片(pian)来源：J. Am. Chem. Soc.）
有了一条高效、可扩展(zhan)的醛11合(he)成路线后，作者开始探索(suo)酮(tong)酯(zhi)18的制备方法（图4）。为(wei)此，11首先经过DMP氧化/HWE两(liang)步反(fan)应(ying)，得到(dao)酮酯(zhi)14，为(wei)单一区域异(yi)构体(ti)(ti)，总产(chan)率为(wei)69%。进(jin)一(yi)步用(yong)K-selectride处理(li)14得到醇15，产率为(wei) 81%，其(qi)C3非对映异(yi)构体(ti)的(de)产率(lv)为17%。用LiOH水解(jie)15 中的酯基(ji)，得到羟基(ji)酸16。通过单晶确定了14和16的结构。然后将16中的羟基酰化，以两(liang)步(bu)96%的总(zong)产率得到(dao)17。将17中的羧酸(suan)转化为相应的酰氯，然(ran)后将其(qi)与1,3-二甲氧基-3-氧代丙-1-烯(xi)-1-醇(chun)钾(jia)反应，得(de)到三羰基化合物(wu)18，产率为70%。然后(hou)，作者研究了区(qu)域和立体选(xuan)择性构建氧杂双环[3.2.1]辛(xin)烷母核的关键步骤。在TfOH（1.0当(dang)量）存(cun)在(zai)下，在(zai)DCM 中用(yong)Mn(OAc)3氧化18可得到所需产物19，产率为20%，其结构通过单晶(jing)确(que)定。 据报道，酸性Fe(ClO4)3·9H2O是一种(zhong)有效的合成复杂分子的氧化(hua)剂，因(yin)此在 Fe(ClO4)3·9H2O存在下(xia)进行环化反应，从18合成(cheng)19。当在25 °C的CH3CN中用(yong)Fe(ClO4)3·9H2O处理酮(tong)酯18 18小(xiao)时后(hou)，以(yi)55%的(de)产(chan)率得到(dao)了所需产(chan)物(wu)19。
图5. janthinoid A (1)的(de)不对称合(he)成
（图片来(lai)源：J. Am. Chem. Soc.）
至此，完成目标1的全合成只需要将19中的酮基转化为相应的亚甲基。因此，在0 °C下用MeLi在LaCl3·2LiCl存在下处理19，并将产生的叔醇20在Burgess试剂介导的条件下脱水，以两步42%的产率得到最终目标1（图5）。1的结构通过1H和13C NMR确认，合成的1的旋光数据与天然产物的报道数据完美吻合。最后，为了阐明异构化/氧(yang)化成环反(fan)应机制，作者进(jin)行了计算化学研究。针对E/Z异构化过(guo)程，经筛选得到最(zui)优(you)路径(jing)为酯(zhi)羰(tang)基(ji)氧(yang)原子对烯烃的可(ke)逆5-exo-trig自由基加成过程。该步(bu)骤具(ju)有较(jiao)高的反应速率，过渡态TS1相对(dui)于(yu)自(zi)由基中间体Int1a的活化吉布斯自由能为13.4 kcal/mol。从立(li)体(ti)选择性角(jiao)度分析(xi)， TS1比TS1'略微更有利(li)。随后经历快速的C-C单键(jian)旋转（TS2），C-O键解(jie)离步骤的活化吉布(bu)斯自由能为10.2 kcal/mol（TS3），最(zui)终形成中间体(ti)Int4a。Int4a与(yu)Int4b之间存在构象平(ping)(ping)衡(heng)。其中(zhong)酮羰基(ji)与酯基(ji)共(gong)平(ping)(ping)面构型的Int4a稳定性较低，其自旋(xuan)密度主(zhu)要分布在(zai)酮羰基氧原子和二烯基团区域(yu)。而在(zai)Int4b中，O=C(Me)-CO2Me二面(mian)角接近90°，此时自旋(xuan)密度(du)集(ji)中于丙二酸酯(zhi)基团的(de)α-C位点。完成构象(xiang)转变(bian)后，Int4b可顺利(li)通过6-endo-trig生成稳定的(de)中间(jian)体(ti)(ti)Int5。其他(ta)竞争性(xing)较(jiao)弱(ruo)的路(lu)径包(bao)括基于3-exo-trig的E/Z异构(gou)化过(guo)程(cheng)，其有效活(huo)化能计算值(zhi)为28.8 kcal/mol；以及需要25.3 kcal/mol活(huo)化能的4-endo-trig自由(you)基加成过程。这两条路径在反应条件(jian)下均表现(xian)为能量上不(bu)可行(xing)。
图6. DFT计算结果
（图片(pian)来源：J. Am. Chem. Soc.）
杨震、张仲超(chao)团队首次从市(shi)售(shou)的香(xiang)叶(ye)基(ji)丙酮(tong)开始，通过14步实(shi)现了janthinoid A (1)的不对称、无(wu)保(bao)护基合成。Lewis酸介导的阳(yang)离子-联(lian)烯-烯环(huan)化和Fe(ClO4)3介导(dao)的氧化(hua)环(huan)化(hua)串联(lian)反应为以区(qu)域(yu)和立体(ti)选择性方式(shi)合成反式(shi)十氢化(hua)萘醛(quan)11和氧杂双环[3.2.1]辛烷母(mu)核19提供了新方法(fa)。本文(wen)的研究为(wei)DMOA衍生(sheng)的(de)混萜的多样性合(he)成提供了重(zhong)要借鉴。文献详情：
Fu Tang,# Zhong-Chao Zhang,*# Zhi-Lin Song, Yuan-He Li, Zi-Hao Zhou, Jia-Jun Chen, and Zhen Yang*. Asymmetric Total Synthesis of Janthinoid A. J. Am. Chem. Soc. 2025, //doi.org/10.1021/jacs.4c17480
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