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论文DOI：10.1021/jacs.4c18358

引入(ru)螺(luo)环(huan)结(jie)(jie)构可(ke)以显著调整(zheng)化(hua)合(he)物(wu)(wu)的(de)多(duo)(duo)种物(wu)(wu)理化(hua)学性(xing)(xing)(xing)质，如亲脂性(xing)(xing)(xing)、酸碱度(du)、溶解性(xing)(xing)(xing)和代谢稳定性(xing)(xing)(xing)等(deng)。特别是螺(luo)环(huan)丁(ding)(ding)烷(wan)，因其(qi)较高的(de)刚性(xing)(xing)(xing)和明确的(de)方(fang)向性(xing)(xing)(xing)，在(zai)(zai)药物(wu)(wu)化(hua)学中已成(cheng)为关键(jian)骨架(jia)之一。然而，多(duo)(duo)取(qu)代螺(luo)环(huan)丁(ding)(ding)烷(wan)的(de)合(he)成(cheng)，尤(you)其(qi)是含(han)四(si)元环(huan)的(de)螺(luo)环(huan)结(jie)(jie)构的(de)制(zhi)(zhi)备，仍需深入(ru)探索(suo)。手性(xing)(xing)(xing)螺(luo)环(huan)丁(ding)(ding)烷(wan)的(de)合(he)成(cheng)尤(you)其(qi)具(ju)有挑战性(xing)(xing)(xing)。目前(qian)，合(he)成(cheng)螺(luo)环(huan)丁(ding)(ding)烷(wan)的(de)方(fang)法主要(yao)依赖于热条(tiao)件下(xia)的(de)环(huan)加成(cheng)策略，且大(da)多(duo)(duo)数(shu)实例集中在(zai)(zai)氧化(hua)吲哚、醛(quan)等(deng)化(hua)合(he)物(wu)(wu)上，这在(zai)(zai)很(hen)大(da)程度(du)上限制(zhi)(zhi)了产物(wu)(wu)结(jie)(jie)构的(de)多(duo)(duo)样性(xing)(xing)(xing)。

不对称[2+2]光环加成是生成手性四元环结构的一种经典方法，但至今尚未有系统性研究使用该方法合成手性螺环丁烷化合物的报道，仅有个别工作在探索底物普适性时合成了少量螺环丁烷。在此之前，本课题组已使用手性金属有机笼Δ/Λ-MOC-16的半开放限域窗口，首次实现了两种光活性烯烃[2+2]环加成的化学选择性、区域选择性、非对映选择性和对映选择性的多重控制（ACS Catal. 2024, 14, 7321-7331）。基于上述研究，本工作进一步应用Δ/Λ-MOC-16催化了一系列光活性烯烃与不同类型的环外烯烃之间的不对称[2+2]光环加成反应，成功构筑了结构多样化的手性多取代螺环丁烷，并在螺环丁烷骨架上引入了1至3个具有挑战性的季碳中心。    

作(zuo)者采用肉(rou)桂酸酯1a和(he)氧(yang)杂环丁烷苯(ben)乙(yi)烯衍(yan)生物(wu)1b作为模型底物，系(xi)统地筛选了包括光(guang)(guang)源(yuan)、溶(rong)剂和温度在(zai)内(nei)的(de)各种反应(ying)条件(jian)(jian)（图2）。实验结果显(xian)示，在(zai)使(shi)用0.5 mol% Δ-MOC-16作为催化剂，以(yi)白光(guang)(guang)为光(guang)(guang)源(yuan)，并(bing)在(zai)DMSO:H₂O（比例为1:3）的(de)混合(he)溶(rong)剂中，于(yu)0℃条件(jian)(jian)下进行反应(ying)时，可(ke)以(yi)73%的(de)产(chan)(chan)率和85%的(de)对映选择性获得目标产(chan)(chan)物1。

图2：反(fan)应条件优(you)化

在优(you)化后的(de)条件下，作者进一步探索了(le)该(gai)(gai)方(fang)法的(de)适(shi)用范围（图3）。研究发现，大多(duo)数反应可以在室(shi)温下顺利(li)进行(xing)。对于外环芳(fang)基(ji)(ji)(ji)(ji)亚甲基(ji)(ji)(ji)(ji)氧(yang)杂环丁烷类(lei)(lei)底(di)物，不同的(de)烷基(ji)(ji)(ji)(ji)取(qu)代基(ji)(ji)(ji)(ji)均能(neng)良好适(shi)应，特别是含有叔丁基(ji)(ji)(ji)(ji)的(de)底(di)物能(neng)够产(chan)生近乎对映纯(chun)的(de)产(chan)物。此(ci)外，对于肉桂酸酯类(lei)(lei)底(di)物，无论其是否带有萘(nai)基(ji)(ji)(ji)(ji)、卤素或三氟甲基(ji)(ji)(ji)(ji)等取(qu)代基(ji)(ji)(ji)(ji)，均可实现高(gao)产(chan)率和(he)优(you)秀的(de)对映选(xuan)择性。同时(shi)，该(gai)(gai)策略还(hai)适(shi)用于其他(ta)类(lei)(lei)型的(de)外环苯基(ji)(ji)(ji)(ji)亚甲基(ji)(ji)(ji)(ji)四元环底(di)物，证(zheng)明了(le)此(ci)方(fang)法的(de)广泛适(shi)用性和(he)灵活(huo)性。  

图3：手性螺环丁烷的合成

进一步的，我们(men)发现该(gai)方法还可以应用于更有挑战性(xing)的双(shuang)螺环丁(ding)烷(wan)的不对称合成（图4）。

图(tu)4：手性双螺环丁烷的合成

该方(fang)法不仅能够实(shi)现(xian)克级规模的制备，而且其产物可(ke)以(yi)(yi)通(tong)过多种衍生化反(fan)应(ying)进一步转(zhuan)化，包括Suzuki偶联、酰胺化、甲基化以(yi)(yi)及醛缩合等反(fan)应(ying)。重要(yao)的是，在这些(xie)后续化学转(zhuan)化过程中，手性中心保(bao)持稳定，对映纯度(du)不受影响(xiang)，这证明了该方(fang)法在合成应(ying)用中的实(shi)际价值和(he)广泛适用性（图5）。    

图5：克级反应与产物(wu)衍生(sheng)化

此外(wai)，通过(guo)一系(xi)列实验手(shou)段(duan)如荧光猝灭实验、溶解度增强(qiang)实验、核磁(ci)滴定实验及(ji)单晶结构分析，作者深入探讨了反应机理（图(tu)6）。研(yan)究发(fa)现，MOC-16的手(shou)性(xing)开放口袋能通过(guo)动态主客(ke)体相互作用有效地(di)捕获并预排列不(bu)同的底物分子，从而确保(bao)了非常规的立体选(xuan)择性(xing)和良好的底物适应性(xing)。整个(ge)反应过(guo)程涉及(ji)三重态能量转(zhuan)移机制，其中光活性(xing)肉桂酸酯产生的双自由基中间体与苯乙(yi)烯型底物发(fa)生C-C键偶联(lian)，随后通过(guo)系(xi)间穿越和第二次自由基偶联(lian)步骤(zhou)形成手(shou)性(xing)螺环丁烷产物。        

本研究利用金(jin)属有机(ji)笼催化的不对(dui)称[2+2]光环(huan)加成反(fan)应，成功实现(xian)了含有多(duo)个手性季碳和叔碳中心(xin)的高(gao)张力螺环(huan)丁烷(wan)和双螺环(huan)丁烷(wan)的高(gao)效(xiao)合成。该(gai)策略展示了出(chu)色的官能团容忍度，并且具有优异(yi)的非对(dui)映选择性和(he)对(dui)映选择性，为生物活性分子(zi)和(he)药物的设计与合成提供了重要的模块。

机理研究表明，金属有机笼MOC-16可以通过(guo)主客(ke)体作(zuo)用将不同底物分子(zi)特(te)异性(xing)地封(feng)装(zhuang)在(zai)其半(ban)开放的(de)手性(xing)窗口内，并(bing)快(kuai)速(su)释放环化(hua)产物，从而实现(xian)高效的(de)立体化(hua)学控制和催(cui)(cui)化(hua)循环。这种新(xin)颖的(de)立体选择性(xing)催(cui)(cui)化(hua)模式克(ke)服了酶催(cui)(cui)化(hua)中底物专一性(xing)的(de)局(ju)限，为设计新(xin)型仿酶催(cui)(cui)化(hua)剂提供了新(xin)的(de)视角和理论基础。