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（图(tu)片(pian)来源：Nature）

一碳同(tong)(tong)系(xi)物(wu)(wu)是(shi)指碳链(lian)长(zhang)度相差一个(ge)亚甲基(ji)单(dan)元、结构相关且功(gong)能(neng)相似的(de)有机分(fen)(fen)子(zi)。在药(yao)物(wu)(wu)分(fen)(fen)子(zi)、天然产物(wu)(wu)、农用化(hua)学品、香料及石油产品等众多类化(hua)合物(wu)(wu)中，同(tong)(tong)系(xi)物(wu)(wu)间微(wei)妙的(de)理化(hua)性(xing)质差异可导致其功(gong)能(neng)显著不(bu)同(tong)(tong)。因(yin)此，高(gao)效(xiao)合成(cheng)分(fen)(fen)子(zi)的(de)同(tong)(tong)系(xi)物(wu)(wu)已成(cheng)为(wei)分(fen)(fen)子(zi)发(fa)现计划(hua)的(de)重要策(ce)(ce)略(lve)。尽管目前已发(fa)展(zhan)的(de)方(fang)法可实现部(bu)分(fen)(fen)官能(neng)团的(de)同(tong)(tong)系(xi)化(hua)，但(dan)烯烃的(de)直接普(pu)适性(xing)碳链(lian)延伸策(ce)(ce)略(lve)仍(reng)未有报道。最近(jin)，英国剑桥大学Matthew J. Gaunt课题组报道了一(yi)(yi)种普适的烯(xi)(xi)烃一(yi)(yi)碳同系化方法。其(qi)利用烯(xi)(xi)丙基砜试剂，通过交叉复分解和(he)断裂/逆烯(xi)反应级联实(shi)现(xian)了烯(xi)烃(ting)中亚甲(jia)基单元(yuan)的形式插入。此外，该技术(shu)可(ke)成功(gong)实(shi)现(xian)cyclosporine-A的同(tong)系化，具(ju)有良好的实用(yong)价值（Figure 1）。 欢迎下(xia)载化(hua)学(xue)(xue)加APP到手机(ji)桌面，合成化(hua)学(xue)(xue)产业资源聚合服(fu)务平台。

（图片来(lai)源：Nature）

首先，作(zuo)者以烯丙基砜试(shi)剂1a和烯烃2a作(zuo)为模板(ban)底物对反应(ying)条件进(jin)行了考察（Figure 2a）。通(tong)过一系列条件筛选，作(zuo)者发现当使用1a (4.0 equiv), 2a (1.0 equiv), Hoveyda-Grubbs二代催化剂（HG-II）(5 mol%)，在DCM中，40 ^oC反应8小时可以得到(dao)3a。随后在(zai)2 M MeOH-HCl溶液(ye)中(zhong)搅(jiao)拌(ban)16小(xiao)时可以(yi)以(yi)接近定量(liang)的(de)产率得(de)到同系化的(de)烯烃(ting)产物4a。

在得到了最优反应(ying)条件后，作者(zhe)对此(ci)转化的兼容性进(jin)行了考察(cha)（Figure 2b）。实验(yan)结(jie)果表明(ming)此转化对大多(duo)数(shu)烯(xi)烃(ting)底物有效，但对含酯(zhi)基(ji)（4k）和氨基甲酸酯（4o）等酸(suan)敏(min)感基(ji)团的烯烃，则需采(cai)用(yong)四(si)丁(ding)基(ji)氟化铵（TBAF）和(he)柠檬酸的温和(he)逆ene反(fan)应条件。其中比较典型的例子包括烯(xi)烃4p的(de)合成，该分(fen)子若通过传统方法需(xu)多步(bu)合成。苯乙烯类(lei)底物在改良(liang)的(de)逆ene条件（90 ^oC, TFA-H₂O）下可高(gao)效发生(sheng)(sheng)去共轭反应，生(sheng)(sheng)成烯丙基(ji)苯衍生(sheng)(sheng)物4q-4s。含氮(dan)杂环(huan)（4t）和羧(suo)酸（4u）等(deng)具有极性官(guan)能团(tuan)(tuan)的(de)烯烃也能以良(liang)好收率(lv)完成一锅(guo)法同系(xi)化，证实了该方(fang)法优异的(de)官(guan)能团(tuan)(tuan)兼容性。值得(de)注意(yi)的(de)是，该策略(lve)成功应用于多种天然产物(wu)，包括sclareol和forskolin以及allylestrenol等(deng)均可(ke)实现同系(xi)化，以26-75%的(de)产(chan)率(lv)得到相应的(de)产(chan)物5-7，且这些(xie)生(sheng)物活性分子的同系物均属首次(ci)报(bao)道（Figure 2c）。

（图片来源：Nature）

本研究成功将一碳同系化策略(lve)应用(yong)于复(fu)杂药物分子改造(zao)，在格拉瑞韦（Grazoprevir）中实(shi)现(xian)ACCA（1-amino-2-vinyl cyclopropane-carboxamide）药效团向烯丙(bing)基环(huan)丙(bing)烷类似物9（43%）的高效转化，并一(yi)步完成了FK506同系物10合成（53%），较传统(tong)7步路线显(xian)著(zhu)简化。该策略不仅(jin)解决了特殊结构(gou)的合成难(nan)题，更为药物结构(gou)修饰提供了高效新(xin)途径（Figure 3）。 

（图(tu)片来源(yuan)：Nature）

本研究成功(gong)将一碳同系(xi)化策略拓(tuo)展至二取代烯烃(ting)的修(xiu)饰。通(tong)过优化1CTR的结构（如引入偕二甲基），可以实现鱼藤酮等(deng)1,1-二取(qu)代(dai)烯(xi)烃的高(gao)效同(tong)系化（收率(lv)最高(gao)94%），且获得了具有农用化学品和香料应(ying)用价(jia)值的α-支链(lian)产物（11a-11d）。特别值得关注(zhu)的是，该方(fang)法首次实(shi)现了1,2-二取代烯烃的直接同系(xi)化。利(li)用甲基修饰的1CTR-1c与氨基酸(suan)衍生的烯烃反应，可以(yi)以(yi)87%收率（E/Z=3:1）得到内烯(xi)烃同系物14a。应(ying)用异丙基变体1CTR-1d对天然辣椒素提取物进(jin)行同系化，成(cheng)功将同型辣椒素含量提升至45%（15，E/Z = 5:1），该产物(wu)较辣椒素具(ju)有(you)显著不同的辛辣度(du)，在肿(zhong)瘤(liu)学和镇痛领(ling)域具(ju)有(you)应用潜力（Figure 4）。

进一步研(yan)究(jiu)表明(ming)，该策略还可(ke)实现大(da)环(huan)烯烃的扩环(huan)。通(tong)过1CTR-1a介导(dao)的开环交叉复分解/RCM，作者可以(yi)成功将17元环内酯Ambrettolide高效(xiao)转(zhuan)化为(wei)19元大环20（74%），且可(ke)通过催化(hua)剂选择调控E/Z构(gou)型。机理研(yan)究(jiu)发现，逆ene反(fan)应中烯烃(ting)几何构型(xing)不(bu)完全(quan)和前体一致，这(zhei)可能与过(guo)渡态中1,3-双直立键相互作(zuo)用有(you)关（Figure 4）。 

（图片来源：Nature）

此外，此一碳同系(xi)化策略可(ke)成功应(ying)用(yong)于cyclosporine-A的结构改造（Figure 5）。通过优化1CTR-1c的反应条件，作者实现了该(gai)免疫抑制(zhi)大环(huan)肽烯烃(ting)侧链的一碳（21）和两碳延伸（22），产物均(jun)以良好(hao)收率及(ji)E-构(gou)型选择性获(huo)得（Figure 5a）。生物学评价显(xian)示，在 ≤ 320 nM浓(nong)度下，一碳同系物21的免(mian)疫抑(yi)制活性较母(mu)体降(jiang)低(di)13倍，其与cyclophilin-A形成的二元复合物对钙调(diao)磷酸酶(mei)（calcineurin）的抑制(zhi)活性也减弱3.5倍(bei)（Figure 5b，5c）。而两碳(tan)同系物22则(ze)保持了与cyclophilin-A相当的活性(xing)。这些发现表明(ming)，通(tong)过精确调控烯烃侧链长(zhang)度可选择性(xing)改变(bian)三(san)元复合物的相互(hu)作用(yong)强度，为开发具有差异(yi)免疫抑制活性(xing)的cyclosporine类似物提供了新的策略。 

（图片(pian)来源：Nature）

基于cyclosporine-A同系物21所(suo)表现出的(de)独特免疫抑(yi)制活性变化，作(zuo)者进(jin)一(yi)步探索了烯烃侧链的(de)精细修饰策略（Figure 6）。利(li)用1CTR的模块化特性，作者成功(gong)合成了含氘代甲(jia)基（23，E/Z = 5:1）和(he)氟原子（24，E/Z = 1:4）的cyclosporine类(lei)似物，其中23实(shi)现(xian)了甲基到(dao)CD₃的替换，而24则保持了碳数不变但引入了末端(duan)氟取(qu)代（Figure 6a）。特(te)别(bie)值得关注的是，使用未取(qu)代的1CTR-1a通过异构化策略可以以良好收率获(huo)得末端烯(xi)烃类似物(wu)异环孢素A（25），并可进一(yi)步(bu)同系化为(wei)高异环(huan)孢素A（26）（Figure 6b）。此外，钙调磷酸(suan)酶(mei)抑制实验(yan)表明，氟(fu)化(hua)类似物24的活性较母(mu)体降低10倍，末端烯烃25降(jiang)低4倍，而26则恢(hui)复至cyclosporine-A的水平（Figure 6c）。TR-FRET实验(yan)证(zheng)实所有类似物（22-26）均保持对亲环蛋白(bai)A的高亲和力（<80 nM）。 

（图片来源：Nature）

传统合成方法的局(ju)限性(xing)使(shi)得(de)复杂分子中精细的系统性(xing)结构修饰难以实现，从而导(dao)致(zhi)许多潜在(zai)的结构-活性关系和生(sheng)物(wu)学突(tu)破(po)被长期忽(hu)视。Matthew J. Gaunt课题组开发(fa)的烯(xi)烃同系化(hua)策略为此提(ti)供了高效(xiao)解(jie)决方案(an)。其(qi)通(tong)过可编程(cheng)的烯(xi)烃侧链(lian)长度调(diao)控(kong)，成功获得(de)了一系列(lie)结(jie)构精确调(diao)控(kong)的Cyclosporine-A衍生物。该策略可拓展至其他钙调磷(lin)酸酶抑制剂，其催化烯烃同系化方(fang)法与互补(bu)性(xing)异(yi)构(gou)化方(fang)法的(de)结合，为构(gou)建特定结构(gou)的(de)复杂分子提(ti)供(gong)了全新的(de)工(gong)(gong)具(ju)，在学术研究与工(gong)(gong)业应用中均具(ju)有广(guang)阔前景(jing)。 

文献详情：

One-carbon homologation of alkenes. 

Marcus C. Grocott, Matthew J. Gaunt*.

Nature,2025

//doi.org/10.1038/s41586-025-09159-9

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