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（图片(pian)来源：Nat. Synth.）

氮(dan)原子是各(ge)种化学(xue)官能(neng)团的重要组成部分，包括胺(an)、酰胺(an)和N-杂环化合物(wu)等均(jun)含(han)有氮原(yuan)子。因此，其(qi)在(zai)制(zhi)药(yao)、农药(yao)、天然产物(wu)、材料和基础化学品等领域起着重要作用(yong)。目前，通过还原(yuan)胺化、N-烷基(ji)化和交叉(cha)偶联(lian)等方(fang)法可以有效构建C-N键。而烯烃的氢(qing)-酰胺化(hua)反应是获(huo)得含氮有机化(hua)合物的重要替代方法。最近，德国明斯特大学Armido Studer课题组发(fa)展了一种铁催(cui)化(hua)烯烃的自由基氢-酰胺化反应(ying)(ying)。该(gai)反应(ying)(ying)条件温和，且具有良好(hao)的官能团兼(jian)(jian)容(rong)性和底物适用范围，且可兼(jian)(jian)容(rong)一系列复杂天然产(chan)物分子（Fig. 1）。 欢迎(ying)下(xia)载化(hua)学加(jia)APP到(dao)手(shou)机桌面，合成化(hua)学产业(ye)资源聚合服务(wu)平台。

（图(tu)片来(lai)源(yuan)：Nat. Synth.）

首先，作者(zhe)以烯烃1a作为模板底物对反应进行了条件优(you)化（Table 1）。实验(yan)结果表明，当使用1a (1.0 equiv.), 2o (1.2 equiv.), Fe(dibm)₃ (10 mol%), PhSiH₃ (3.0 equiv.)，在EtOH/DCM (1:1)中(zhong)室温反(fan)应 24 h，可(ke)以(yi)以(yi)83%的产率得(de)到(dao)氢-酰胺化产物3a。

（图片来源：Nat. Synth.）

在得到(dao)了最优反应条件后，作者对此(ci)氢-酰胺化反应的底物范围进(jin)行了考察（Fig. 3）。实验结果表明，一系列(lie)不同取代的烯烃(ting)均(jun)可顺(shun)利参与反应(ying)，以42-97%的产率得(de)到相(xiang)应(ying)的氢-酰胺化产物3a-3ak。其中(zhong)一(yi)系(xi)列复杂药物和(he)天然产(chan)物所衍生的烯烃，如(ru)L-(–)-carvone、(+)-3-carene、(+)-α-pinene、(–)-β-pinene、(–)-α-cedrene、(+)-aromadendrene、β-citronellol、jasmone、(Z)-9-tricosene、osthole、pentoxifylline、lanosterol、betulinol、estrone、rotenone、naproxen、fenofibrate、diacetone-_D-glucose等均可(ke)兼容，产率为(wei)40-97%，证(zheng)明了此转化的实(shi)用性。 

（图片来源：Nat. Synth.）

接下来，作者对产物(wu)中的氰胺官能(neng)团进行了化学转(zhuan)化（Fig. 4）。产物3a可以分别经(jing)历水解、氨解、酰基化、(3+2)环加成(cheng)、加成(cheng)/环化等过程(cheng)得到相应的衍生(sheng)物7-12 (63-98%)（Fig. 4a）。此(ci)外，作(zuo)者还实(shi)现了(le)3a与(yu)芳基卤化(hua)物的C-N偶联，以63%的产率(lv)得到相应的偶(ou)联产物13（Fig. 4b）。苄(bian)溴可以作为(wei)N-烷基化试剂(ji)应(ying)用于(yu)铜(tong)催化的偶联(lian)，以89%的产率制备了相(xiang)应的N-苄基化酰胺14（Fig. 4c）。重要的是，3g可以(yi)通过(guo)分(fen)子内(nei)N-烷基化反(fan)应以73%的产率轻松得(de)到N-氰基化(hua)哌(pai)啶15（Fig. 4d）。在3a经(jing)历N-苄基化得到16后，其可以经历(li)与二炔烃的Ir-催化(hua)[2+2+2]环加(jia)成反应，以(yi)95%的产率得到2-氨基吡啶17（Fig. 4e）。最后，作者以(yi)3d为起(qi)始原料，通过使用光(guang)氧(yang)还原自由(you)基(ji)级联策略(lve)，成(cheng)功通过两步合成(cheng)了四(si)环产物19（89%；Fig. 4f）。

（图片来源：Nat. Synth.）

为了展示该方法在医药化(hua)学和过(guo)程化(hua)学中的(de)应用性，作者以使(shi)用(-)-石竹烯氧化(hua)物、萘普(pu)生(sheng)、雌(ci)酮和非诺贝特衍生(sheng)物为起(qi)始原料(liao)进行了更大规模(mo)的自由(you)基(ji)烯烃氢-官能团化反应实(shi)验（Fig. 5a）。对(-)-石(shi)竹烯氧化物以2.0 mmol规模进行氢-酰胺化(hua)反应，可(ke)以以93%的分离产率得(de)到3y，而高的顺式(shi)选择性未受(shou)影响（＞20:1）。同样(yang)，其它(ta)三种化合(he)物也(ye)可以在较大规模下(xia)以非常好的产率进(jin)行氢-酰(xian)胺化反应（3aj、3ah和3al，81-90％）

更令(ling)人兴奋的(de)是(shi)，作(zuo)者成功地使(shi)用商业可得的(de)Na¹⁵NO₂（52％），通(tong)过两(liang)步操(cao)作成功(gong)制备(bei)了¹⁵N同位素(su)标记(ji)的氢-酰胺化(hua)试剂(ji)¹⁵N-2o，该试剂随后成功用于Fe催(cui)化的氢-酰胺化反应实(shi)现了(le)复杂天然化合物的¹⁵N标记(ji)（Fig. 5b）。因此，(-)-石竹烯氧化物很容易转(zhuan)化为同位素标记的酰(xian)胺¹⁵N-3y，产率(lv)为86％，且非(fei)对映选择性极高(gao)，¹⁵N掺入(ru)比率极佳（＞95％）。类似地，鱼藤酮也(ye)可以成功转化为其¹⁵N标记的(de)氰酰胺(an)¹⁵N-3ai（95％）。该策略(lve)突显了(le)在复杂分(fen)子骨架(jia)中进行(xing)精确同(tong)位素标记的潜力，为天然产物合成提供了(le)有价(jia)值的工具。

为(wei)了阐明氢(qing)-酰胺化的(de)机理，作者进(jin)行了控制实验。当使(shi)用α，α-二烯基丙二(er)酸乙二(er)酯在标准条件下(xia)与试剂2o反(fan)应(ying)时，其通过5-exo-环化以71％的产率得到了环化(hua)产物21，由此表(biao)明了(le)氢(qing)-酰胺化过程的自由基性质(zhi)（Fig. 5c）。接下来(lai)，作(zuo)者(zhe)进一步研(yan)究了试剂2o成功经(jing)历氢-酰胺化后的剩余部分。在最优反应(ying)条(tiao)件下，1ae经历自(zi)由基氢-官能(neng)团化，以86％的(de)产率得(de)到产物3ae，同时生成90％的(de)氨基苯胺22（Fig. 5d）。值(zhi)得(de)注意的是，氨(an)基(ji)苯(ben)胺22可以作(zuo)为试剂2o的(de)制备(bei)起始物，表明氢-酰胺化试(shi)剂中未转(zhuan)移到烯烃部分可重(zhong)复使(shi)用，进一步提高了此(ci)转(zhuan)化的(de)原子经济性(xing)。

根据上述(shu)实验(yan)结果和先(xian)前文献报道，作者提出了可能(neng)的反(fan)应机理（Fig. 5e）。原位(wei)生成的铁（III）氢化物首先通过MHAT与烯烃进行(xing)区域选择性反应，形(xing)成(cheng)相应的自由基A。这种(zhong)碳自由基A可(ke)以区(qu)域选择性地加成到试(shi)剂(ji)2o上，形成(cheng)氮自由基B。该反应的(de)区域选(xuan)择(ze)性(xing)由(you)立体和电子效(xiao)应所控制。然后，氮自由(you)基B可(ke)能在乙(yi)醇存(cun)在下被生成的铁（II）物种还原，形成(cheng)中间体C。同时生成(cheng)的Fe（III）OEt物(wu)种随(sui)后可以被(bei)还(hai)原，重新形成铁（III）氢化物并完成催化循环。反应中会生成化学计量的(de)副产物PhSiH₂OEt。作者(zhe)通(tong)过铁催化，与苯硅烷反(fan)应进一(yi)步还(hai)原(yuan)C中(zhong)的N-N键(jian)得(de)到产物3。作为最终还(hai)原性N-N键裂(lie)解步骤的(de)副产物(wu)，还会生成苯胺22。 

（图(tu)片来源：Nat. Synth.）

Armido Studer课题组利(li)用地球丰产金属铁催(cui)化(hua)，实现了各种复杂烯烃的(de)自(zi)由(you)基Markovnikov型氢-酰胺化(hua)反应。该反应是通过精心设计(ji)的烷基(ji)(ji)自(zi)由(you)基(ji)(ji)酰胺试剂实现的。通过调节自(zi)由(you)基(ji)(ji)受体(ti)的立体(ti)和电子效应表(biao)明，易于制备的偶氮(dan)化(hua)合物2o是理想(xiang)的(de)自由(you)基酰(xian)胺试剂。烯烃氢-官能(neng)团化反应可以在温和(he)条件下进行(xing)，且(qie)具有良(liang)好的(de)官能(neng)团兼容性和(he)底物适用范围，且(qie)对天然产物衍(yan)生(sheng)的(de)烯(xi)烃的(de)后期氢-酰胺化也是可行的。重要的是，作者(zhe)利用商业(ye)可得的Na¹⁵NO₂可(ke)以制(zhi)备(bei)相应(ying)的¹⁵N标(biao)记氢-酰(xian)胺化(hua)试剂，并通过铁催(cui)化(hua)的自由基氢(qing)-酰胺化对复(fu)杂烯烃(ting)进行后期(qi)¹⁵N标(biao)记。

文献详情：

Iron-catalysed radical Markovnikov hydroamidation of complex alkenes

Mengjun Huang, Constantin Gabriel Daniliuc, Armido Studer*. 

Nat. Synth., 2025

//doi.org/10.1038/s44160-025-00792-w

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