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自从(cong) Norris、Kehrmann和Wentzel 开创性地发现(xian)(xian)三(san)苯甲基碳(tan)正离(li)子以来，碳(tan)正离(li)子化(hua)(hua)(hua)(hua)学取得了显著(zhu)进(jin)展。碳(tan)正离(li)子现(xian)(xian)已广泛应用于(yu)药物合(he)成(cheng)(cheng)、农用化(hua)(hua)(hua)(hua)学品开发、材(cai)料科学和天然产物合(he)成(cheng)(cheng)，彰显了其在现(xian)(xian)代(dai)有机化(hua)(hua)(hua)(hua)学中的关键作用。然而，不对(dui)称催化(hua)(hua)(hua)(hua)碳(tan)正离(li)子转化(hua)(hua)(hua)(hua)的研究相对(dui)滞后，大多(duo)数研究集(ji)中在对(dui)映选择(ze)性单(dan)分子亲核取代(dai) (S_N1) 反(fan)(fan)应（图(tu)1a）上。碳(tan)正离子重排为(wei)构建复杂的(de)分子骨(gu)架提供了一种(zhong)通用(yong)且高(gao)效的(de)策略(lve)。尽管这(zhei)些(xie)反(fan)(fan)应具有(you)实(shi)用(yong)性(xing)(xing)，但实(shi)现(xian)对(dui)这(zhei)些(xie)反(fan)(fan)应的(de)选择性(xing)(xing)控制，比如化(hua)学选择性(xing)(xing)、区域(yu)选择性(xing)(xing)，尤其(qi)是(shi)(shi)对(dui)映选择性(xing)(xing)，仍然是(shi)(shi)催化(hua)体系(xi)中(zhong)(zhong)的(de)一个(ge)基(ji)本挑战。这(zhei)一挑战源于碳(tan)正离子中(zhong)(zhong)间(jian)体固(gu)有(you)的(de)高(gao)能量状态和快(kuai)(kuai)速(su)(su)反(fan)(fan)应动(dong)力学性(xing)(xing)质，这(zhei)使(shi)得实(shi)现(xian)高(gao)对(dui)映选择性(xing)(xing)极(ji)其(qi)困难。迄今为(wei)止，催化(hua)不对(dui)称(cheng)碳(tan)正离子重排主要集中(zhong)(zhong)在烷(wan)基(ji)或(huo)芳基(ji)的(de)迁移(yi)上，通常(chang)由环(huan)张力的(de)释(shi)放驱(qu)动(dong)。然而，由1,2-负氢迁移(yi)驱(qu)动(dong)的(de)碳(tan)正离子重排，比烷(wan)基(ji)迁移(yi)更快(kuai)(kuai)，由于其(qi)快(kuai)(kuai)速(su)(su)性(xing)(xing)而面临重大挑战。1,2-负氢迁移(yi)反(fan)(fan)应速(su)(su)度极(ji)快(kuai)(kuai)，活化(hua)能极(ji)低（约2-4 kcal/mol），部(bu)分受超共轭作用(yong)促进，使(shi)其(qi)反(fan)(fan)应速(su)(su)度显著快(kuai)(kuai)于S_N1或E1反(fan)应。这种快速的(de)反(fan)应性，以(yi)及较低的(de)活化(hua)(hua)能垒(lei)，使(shi)得(de)控制1,2-负(fu)氢迁(qian)移(yi)的(de)立体选(xuan)择(ze)(ze)性尤为困(kun)难(nan)。因此，关于高效(xiao)催(cui)化(hua)(hua)对映选(xuan)择(ze)(ze)性1,2-负(fu)氢迁(qian)移(yi)的(de)报(bao)道极为稀少。目前唯(wei)一(yi)报(bao)道的(de)例子(zi)是Arnold课题组(zu)报(bao)道的(de)酶催(cui)化(hua)(hua)α-甲基苯乙烯对映选(xuan)择(ze)性(xing)anti-Markovnikov氧化(hua)反应，这(zhei)突(tu)显了(le)此类转化(hua)的稀有性(xing)和难度（图1b）。

南开大学的王浩副研(yan)究(jiu)员一直致力于不对称催化(hua)与氮宾合成(cheng)(cheng)化(hua)学研究，1. 成(cheng)(cheng)功开(kai)发三(san)类(lei)高效(xiao)手性催(cui)化(hua)剂/配体体系(xi)（如手(shou)性单(dan)齿恶唑啉配体(MOX), 手(shou)性双膦氧(yang)配体、手(shou)性tleAQ催化(hua)剂等(deng)），实现了高立体选择性的碳氢键(jian)活化、非(fei)活(huo)化(hua)烯(xi)烃的不(bu)对称官能团(tuan)化(hua)等反应，推动了(le)不对(dui)称催(cui)化领域的发展。（Angew. Chem., Int. Ed. 2016, 55, 15387; J. Am. Chem. Soc.2018, 140, 3542; J. Am. Chem. Soc.2019, 141, 7194; J. Am. Chem. Soc.2021, 143, 1195）。2. 开发了(le)多(duo)种新颖氮(dan)宾转(zhuan)移(yi)反应(ying)，显著提升了(le)杂原子胺化的效率与选择性（Nat. Chem.2021, 13, 378; Angew. Chem. Int. Ed.2024, 63, e202312465; CCS Chem. 2022, 4, 2258; Chem. Sci.2025, 16, 6458-6467; Chin. J. Org. Chem. 2021, 41, 4050.）。3. 创新性地将(jiang)氮宾化(hua)学应用于多肽、糖类(lei)等复(fu)杂分子的修(xiu)饰中，开发了氮(dan)宾介导的(de)新型(xing)糖苷(gan)化方(fang)法，利用硫代糖苷(gan)作为供体，拓宽(kuan)了生物活性分子的(de)合成途径（Sci. Adv.2025, 11, eadu7747）。

近(jin)日(ri)，南(nan)开大学王浩等(deng)人提出了一种金属(shu)氮宾介(jie)导的策略，即通过分子(zi)内金属(shu)氮宾与烯烃发生亲(qin)电加成产(chan)生碳正离子(zi)，进(jin)而通过立体(ti)控制的1,2-负氢迁移(yi)，从(cong)而形成更稳定(ding)的氮杂碳正离子(zi)，被(bei)亲(qin)核试剂捕(bu)获，生成具(ju)有连续γ,δ-手性中心的(de)δ-内(nei)酰(xian)胺。该反应(ying)在温和(he)的(de)条件下进行，具(ju)有(you)优异(yi)的(de)非对映选(xuan)(xuan)择性和(he)对映选(xuan)(xuan)择性（大多(duo)数实(shi)例>95% ee，>20:1 dr，图1d），并表现出广泛的(de)底物(wu)(wu)兼容性，可兼容各种碳、氮和(he)氧亲核试剂，包括生物(wu)(wu)相关分子。

首(shou)先，作者以含末端烯烃的1,4,2-二噁唑(zuo)-5-酮1a为模型底物，N-甲基吲哚2a为亲核试(shi)剂，使用含有L1 配体(ti)的Cp*IrL1Cl为催化剂，NaBAr^F₄为(wei)添加剂，六氟异丙醇(chun)(HFIP)为(wei)溶剂进行初步尝试，发现(xian)可以得(de)到(dao)手性δ-内(nei)酰(xian)胺3 ( 52% 收率，98% ee，7:1 dr)，同时伴随着(zhe)烯烃的C-H插入产物3′和HFIP的(de)溶剂(ji)解副产(chan)物5e (entry 1)。后续作者进行了一系列(lie)溶剂、催化(hua)剂、反应(ying)温度等条件(jian)的考察，确定(ding)了最(zui)优反应(ying)条件(jian)：1a (1.5 equiv)，2a (0.2 mmol), Cp*IrL4Cl (1.5 mol%)，NaBAr^F₄ (1.5 mol%)，HFIP (0.5 M)，25 ^oC，air，5 h。

确(que)定了(le)最优反应条件之后(hou)，作(zuo)者(zhe)首先考察了(le)二噁(wu)唑酮的底物范围。最初(chu)，作(zuo)者(zhe)探索了(le)各种(zhong)γ-芳基(ji)取(qu)代的(de)二噁唑酮底物。苯环上的(de)对位取(qu)代基(ji)，例(li)如-甲基(ji)、-苯基(ji)、卤素（-F、-Cl、-Br）、-CF₃和-NO₂，均可得到手(shou)性(xing)内酰胺(an)3a-3g，产(chan)物收(shou)率(lv)良好至优异，ee值(zhi)高达99%，dr值(zhi)>20:1。苯环上的间位取代基，例如-CH₃、-F和-Cl，也可生成(cheng)具有优异收率(lv)和对映选择性的3h-3j。此外，邻甲基苯基和2-萘基等(deng)空间位阻较大的(de)底(di)物(wu)，分别以66%的(de)收(shou)率和98%的(de)ee值、85%的(de)收(shou)率和>99%的(de)ee值得到产(chan)物(wu)3k-3l。随后，作者进一步考(kao)察(cha)了γ-H和各种γ-烷基基团取代的二噁唑酮底(di)物(wu)。当使用母体γ-H-取代的二噁唑酮(tong)底物时，反应(ying)被完全抑(yi)制。当R为(wei)甲基、正丁基、异丙(bing)基时，发现(xian)随(sui)着R基团空间(jian)位(wei)阻的增加，内酰(xian)胺3n-3p的收率(lv)和对映选择性得到明显(xian)提高。这些结果表(biao)明，R基团(tuan)的空间(jian)(jian)位阻(zu)会(hui)影响反(fan)应性和立体选择性，从而凸显(xian)了烯烃(ting)空间(jian)(jian)位阻(zu)在碳正离子中(zhong)间(jian)(jian)体形成(cheng)过程中(zhong)的关(guan)键作用。令人惊讶的是，进一步将(jiang)R基团(tuan)的范围(wei)扩大到环烷(wan)烃(ting)取代基，例如环丙基、环戊基和环己(ji)基，也可(ke)以得到目标产物3q-3s，产(chan)率为(wei)75%−>97%，ee值均为(wei)96−98%。当R基(ji)团为(wei)叔丁基(ji)时，反应得到3t，产率为(wei)85%，ee值(zhi)为(wei)98%，这(zhei)表明较大的R基团(tuan)可(ke)以增强(qiang)反应(ying)性(xing)和立体选择性(xing)，猜测可(ke)能起到了(le)稳定碳正离(li)子中(zhong)间体的作用。此外，该催化体系兼(jian)容带有(you)γ-烯(xi)烃和γ-炔烃的二噁唑酮底物。

接下来，作者(zhe)对各类(lei)亲(qin)核试(shi)剂(ji)进行了(le)考察。首先(xian)研究了(le)碳亲(qin)核试(shi)剂(ji)。如图4所(suo)示，各种吲哚衍生物(wu)、富电(dian)子(zi)(杂)芳(fang)环化(hua)合(he)物(wu)、富电(dian)子(zi)芳(fang)烃以及富电(dian)子(zi)烯烃以中(zhong)等至良好的收(shou)率(lv)得到内酰胺4a-4r，并具有(you)优异的(de)(de)非(fei)对(dui)映选(xuan)择(ze)性(xing)(xing)（>20:1 dr）和对(dui)映选(xuan)择(ze)性(xing)(xing)（92%-99% ee）。值得(de)注意(yi)的(de)(de)是，药物分子丙(bing)磺(huang)舒和萘普(pu)生衍(yan)生的(de)(de)5-取代吲哚底物也具有(you)良(liang)好的(de)(de)耐受性(xing)(xing)，以中等至优异的(de)(de)收率和非(fei)对(dui)映选(xuan)择(ze)性(xing)(xing)得(de)到目标产物4s和4t。

随后，作(zuo)者考察了氧亲核试剂(图5)。在(zai)标(biao)准(zhun)条件(jian)下，使用(yong)甲醇(chun)、氘代甲醇(chun)、乙醇(chun)、水及(ji)HFIP，均可得到目标(biao)产(chan)物5a-5e，产率中等，且具(ju)有优异的对映选择(ze)性（93%-99% ee）。值得注意的是，酚类衍生(sheng)物作为亲核试剂，生(sheng)成O-进攻的产物5f-5i，产(chan)率中等至(zhi)优异(yi)，且均(jun)具有> 99% ee和> 20:1 dr。此外，该反应兼(jian)容含醇羟基的(de)底(di)物(wu)，以优异(yi)的(de)非对映(ying)选择性得到内酰(xian)胺5j-5m。最(zui)后，作者对氮(dan)亲核试剂进行了考察。3-取代吲哚(duo)，二级芳胺类亲核试剂均可以(yi)以(yi)良好到优异(yi)的收(shou)率得到5n-5t, 且具有优(you)异的对映选择性。令(ling)人(ren)鼓舞的是(shi)，基于色氨酸的二肽5u和三肽(tai)5v分别以45%和40%的(de)(de)产率(lv)得到(dao)目标产物，且具(ju)有(you)良(liang)好至优异的(de)(de)非对映选(xuan)择(ze)性。这种催(cui)化(hua)(hua)方法(fa)为多肽化(hua)(hua)学中色氨酸残(can)基的(de)(de)选(xuan)择(ze)性修(xiu)饰(shi)提供了(le)一种有(you)前景的(de)(de)方法(fa)，凸显(xian)了(le)其在(zai)生物共轭(e)和药物化(hua)(hua)学中的(de)(de)潜在(zai)应用(yong)。

为了证明该(gai)方(fang)法的实用性(xing)，作(zuo)者首先进(jin)行了克级(ji)实验(yan)，得到(dao)1.93 g化合物3（图6）。通(tong)过一系列(lie)转化(hua)，证明了化(hua)合(he)物3的(de)多功能(neng)性。在KOH/MeI条件下，化合(he)物3发生甲(jia)基化，得到产(chan)物6a，产率(lv)接近定(ding)量，且ee值没(mei)有损失。此外(wai)，使(shi)用BH₃·THF还(hai)原(yuan)化合物3几乎(hu)以定(ding)量的收率(lv)和97% ee得到产物(wu)6b。化合物3在Pd₂(dba)₃催(cui)化的(de)Buchwald-Hartwig偶联反(fan)应中(zhong)，以(yi)86%的(de)收(shou)率和98%的(de)ee值生成(cheng)6c。最后，在(zai)0.5当量(liang)Lawesson试剂(ji)存在(zai)下，化合物3的羰基被转化为硫代(dai)羰基，得到产物6d，收(shou)率80%，ee值98%。这(zhei)些(xie)转化(hua)突显了δ-内酰胺产物的稳(wen)定性(xing)和合(he)成实用性(xing)。

为了探究反应机(ji)理，作者首先进行了机(ji)理实(shi)验。如图7a所(suo)示(shi)，在标(biao)准条(tiao)件下(xia)，目(mu)标(biao)产物3-d的收率(lv)>97%，ee值为99%。3-d的¹H NMR谱证实(shi)了50%的氘原(yuan)子(zi)在N-α-D和苄基位置，表(biao)明3的生成(cheng)涉及1,2-负氢迁移。此外(wai)，动力学同位素(su)实验 (KIE)（图 7b）表明 KIE ∼ 1.0，表明(ming)1,2-负氢迁(qian)移不是(shi)速(su)率控制步骤。交叉实验（图(tu) 7c）表明(ming)，无论是(shi)NFTB还是(shi)HFIP-d₁作溶剂，氘的(de)引(yin)入(ru)仅(jin)发生(sheng)在(zai)3-d中，而(er)3g保持未(wei)氘化状态。该实验(yan)说明(ming)1,2-负氢迁移是一(yi)个分子内(nei)过程(cheng)。同样，对于生成烯(xi)酰胺副产物的质子转移途径，只有3-d' 引(yin)入氘(dao)，而 3g' 保(bao)持未氘化状态(tai)。这些结(jie)果(guo)表明质(zhi)子(zi)转移也是一(yi)个分子(zi)内过(guo)程(cheng)，并且(qie)是不可逆的。

最后(hou)，作者以二噁唑酮1a为(wei)底(di)物、N-甲基吲哚2a为(wei)亲核试剂、Cp*IrL1Cl为催化剂(ji)(ji)，进行(xing)了密度泛函理(li)论(DFT)计算（图(tu)8）。提出的催化循环(huan)(图(tu)8a)始于从催化剂(ji)(ji)中(zhong)攫取Cl阴离(li)(li)子，形成活性催化物(wu)(wu)种阳离(li)(li)子铱(yi)配合物(wu)(wu)[Ir]。该物(wu)(wu)种与1a配位(wei)生(sheng)成中间(jian)体IrD，IrD经过过渡态(tai)IrD-TS^‡ (ΔG^‡ = 22.6 kcal/mol)脱去一分(fen)子(zi)CO₂，生成Ir-酰(xian)基氮宾(bin)IrN复合物。然(ran)后与烯(xi)烃发(fa)生分子内(nei)亲电(dian)加成，通过TS1^‡(ΔG^‡ = 11.1 kcal/mol)形成苄(bian)基碳正离子中(zhong)间体IM1(ΔG = −21.9 kcal/mol)。随后，在(zai)特制的手性疏水微环(huan)境(jing)中，底(di)物(wu)采取有利的构象，使C-H键(jian)与苄(bian)基碳正离子的空p轨道对齐，从(cong)而促进高(gao)度对映选择(ze)性、协同的1,2-负氢迁移产生氮杂(za)碳正离子IM2。S构(gou)型((S)-TS2^‡, ΔG‡ = −19.9 kcal/mol)的过渡(du)态能(neng)量比相应(ying)的R构型((R)-TS2^‡, ΔG^‡ = −17.1 kcal/mol)低2.8 kcal/mol，与(yu)实(shi)验观察(cha)到的>99% ee值一(yi)致。对(dui)(S)-TS2^‡的非共价相(xiang)互(hu)作(zuo)用 (NCI) 分(fen)析突出了(le)催化剂(ji)NPhth基团(tuan)与氢化物(wu)之(zhi)间的关键(jian)C−H···π相(xiang)互(hu)作(zuo)用 (图 8d 和 1d (右)，这显著(zhu)促(cu)进了(le)1,2-负氢迁(qian)移。随(sui)后，IM2与(yu)N-甲基吲(yin)哚(duo)2a发生立体选择性亲核取代反应，经历过(guo)渡态TS3_trans^‡(ΔG‡ = −24.7 kcal/mol)，得(de)到中间体IM4_trans(ΔG = −35.0 kcal/mol)。最后，AQ配(pei)体(ti)和内(nei)酰胺中间(jian)体(ti)之间(jian)发生两次连(lian)续的质子转移，最终(zhong)得到反式内(nei)酰胺产(chan)物(ΔG^‡ = −67.7 kcal/mol)，并再(zai)生出Ir催(cui)(cui)化(hua)剂，从而(er)完(wan)成了对(dui)映(ying)选择性(xing)1,2-负(fu)氢迁(qian)移催(cui)(cui)化(hua)循环。

综上所述，作者开(kai)发了一种通过(guo)氮宾介导1,2-负氢迁移(yi)驱动的不对(dui)称碳(tan)正离子(zi)重(zhong)排反应，合成了一系列具有连(lian)续γ,δ-手性中(zhong)心的δ-内酰胺。该(gai)(gai)方法不(bu)仅具有优(you)异的收率(lv)、非对(dui)映(ying)选择(ze)性(xing)(xing)和(he)对(dui)映(ying)选择(ze)性(xing)(xing)(大多数实例(li)的ee值均超(chao)过95%)，而且(qie)在温和(he)条件下，对(dui)各种亲核试剂(包括(kuo)碳、氧、氮和(he)生物相关(guan)分(fen)子)表(biao)现(xian)出卓越的通用(yong)性(xing)(xing)。结(jie)合机(ji)理实验和(he)DFT计算阐明(ming)了分(fen)子内对(dui)映(ying)选择(ze)性(xing)(xing)1,2-负氢(qing)(qing)迁(qian)移控制立(li)体化学(xue)结(jie)果。DFT计算表(biao)明(ming)，碳正离子重排主要受吸引性(xing)(xing)非共价相互作用(yong)控制，这种相互作用(yong)促使1,2-负氢(qing)(qing)迁(qian)移途径优(you)于竞争性(xing)(xing)质子转(zhuan)移途径。此外，NCI分(fen)析强调NPhth结(jie)构在催化剂骨架(jia)中(zhong)的关(guan)键作用(yong)，该(gai)(gai)结(jie)构能够(gou)通过C−H···π相互作用(yong)实现(xian)高(gao)对(dui)映(ying)选择(ze)性(xing)(xing)1,2-负氢(qing)(qing)迁(qian)移。该(gai)(gai)方法不(bu)仅解决了碳正离子重排化学(xue)中(zhong)长期存在的挑战(zhan)，还为碳正离子化学(xue)中(zhong)不(bu)对(dui)称1,2-负氢(qing)(qing)迁(qian)移建立(li)了一个强大且(qie)可推(tui)广的平台。

该研究(jiu)成果近日(ri)在《美国化学会志》（J. Am. Chem. Soc.）上发表。南开大学王浩副研究员为通讯作者，2022级博士生范(fan)乾坤为第一作者，白子谦博士对此工作作出重要贡献。衷心感谢陈(chen)弓教(jiao)授(shou)和何刚(gang)教授的悉心指导。本研究得到国家科技部重点研发计划、国家自然科学基金以及南开大学等基金的资助。