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（图片(pian)来源：Nat. Chem.）

金氧(yang)化还原(yuan)催化通过(guo)结合强π-酸活化(hua)与氧(yang)化(hua)还原反应(ying)，展(zhan)现出相较于其他(ta)过渡(du)金属的独特(te)反应(ying)性，目(mu)前已(yi)成(cheng)为极具吸(xi)引力的合成(cheng)策略。然而(er)，金氧(yang)化(hua)还原化(hua)学(xue)面临的核(he)心挑战在于需克(ke)服Au(I)/Au(III)的高(gao)氧(yang)化还(hai)原电(dian)位(wei)（1.41 V）。传统金(jin)催(cui)化氧(yang)化策略依赖(lai)强化学氧(yang)化剂(ji)，不可避免(mian)地(di)导致原子经济性低下(xia)及底(di)物官能(neng)团兼容性受限(xian)。近日，德国海德堡大学A. Stephen K. Hashmi课题组与(yu)北京大学焦宁课题组联(lian)合报(bao)道了一种利(li)用双齿氮配体(ti)辅助，以H₂O₂为氧化剂(ji)的金(jin)氧化还原催化体系，实现了多种偶联反应，包括首次实现了C(sp²)-C(sp²)双环化偶联（Fig. 1）。欢(huan)迎下(xia)载化(hua)学(xue)加APP到手机桌面，合成(cheng)化(hua)学(xue)产业资源聚合服(fu)务平台(tai)。

（图片来源(yuan)：Nat. Chem.）

首先，作(zuo)者以1-乙炔基-4-氟苯1a和2-甲基-3-丁(ding)炔-2-醇(chun)2a作为模板底(di)物对金(jin)催化(hua)的C(sp)–C(sp)偶联反应进行(xing)探索。通过一系列条(tiao)件筛(shai)选，作者确定1a (0.2 mmol), 2a (0.6 mmol, 3 equiv), Ph₃PAuCl (7.5 mol%), Phen (30 mol%)和(he)H₂O₂ (1.6 mmol, 50 wt% in water)，在MeCN (0.4 ml)中50 °C反(fan)应(ying)3 h为最(zui)佳反应(ying)条件(jian)。随后，作者对此转化的底物范围进(jin)行(xing)了(le)考察（Table 1）。实验结果表明一(yi)系列不同取(qu)代的(de)芳香炔和(he)脂肪(fang)炔均可顺(shun)利兼容(rong)并实现(xian)转化(hua)，以48-99%的(de)产(chan)率得到相应的(de)偶联(lian)产(chan)物3a-3z, 3aa-3az, 3ba-3bd, 4a-4q, 5a-5r。此外(wai)，当将(jiang)此转化(hua)放大(da)至克级规模(mo)时，仍可以以90%的产(chan)率(lv)得到产(chan)物(wu)3b，证明了此转化的实用性(xing)。值得注意的是，一系列天然(ran)产物(wu)或(huo)药物(wu)如oestron、gemfibrozil、fenofibric acid、L-tyrosinmethylester、ibuprofen、indomethacin、ethisterone、oleanic acid等均(jun)可兼容此(ci)转化(hua)，以(yi)47-85%的(de)产率(lv)得到(dao)相(xiang)应的(de)活性分子(zi)衍生物6a-6i。 

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相较于其他(ta)过渡金(jin)属，金(jin)氧(yang)化(hua)还原催(cui)化(hua)不(bu)仅(jin)能够实现直接的C-C交(jiao)叉(cha)偶(ou)联，更能将C-C π-键活化(hua)与氧化(hua)还(hai)原化(hua)学相结合(he)，从而构建具(ju)有(you)更高合(he)成价值的复(fu)杂(za)分子(zi)。为验(yan)证双齿(chi)氮配体/Au/H₂O₂体系在(zai)金催化(hua)氧化(hua)还原π-键活化-环化(hua)-官能团化(hua)中的可行性(xing)，并证明该(gai)体系并非传(chuan)统(tong)化(hua)学氧(yang)(yang)化(hua)剂(ji)金催化(hua)策略(lve)的简单替代方(fang)案，作(zuo)者选择末端炔烃的炔基化(hua)环化(hua)反应作(zuo)为模板反应，因为该(gai)反应无法通过传(chuan)统(tong)氧(yang)(yang)化(hua)剂(ji)实(shi)现。首先，作(zuo)者(zhe)以2-(苯乙炔(gui)基)苯(ben)酚8a和(he)1-乙(yi)炔基-4-氟苯1a作为模板底物对金(jin)催化的环(huan)化(hua)炔基化(hua)反应进行探索(Table 2)。通过一系列条(tiao)件筛选，作者确定8 (0.2 mmol), 1a (0.3 mmol, 1.5 equiv.), DMSAuCl (2.5 mol%), Phen (10 mol%), H₂O₂ (1.6 mmol, 50 wt% in water),在(zai)甲醇(0.4 ml)中50 °C反应(ying)为(wei)最佳反应(ying)条件。此外，一(yi)系列芳(fang)香炔、脂肪(fang)炔以及取代的2-炔基苯酚均可顺利(li)兼容，以23-99%的(de)产(chan)率(lv)得(de)到相应的(de)产(chan)物(wu)9a-9z，9aa-9bm。值得注意(yi)的(de)是，天然产物(wu)和药物(wu)分子同样可以兼容(rong)，证(zheng)明(ming)了此(ci)转化的(de)实用性。为进一(yi)步验证(zheng)双齿氮配体/Au/H₂O₂体(ti)系在金催化氧化还原环化-官(guan)能(neng)团化(hua)中的(de)普适性(xing)，作者还测试(shi)了其他亲核(he)试(shi)剂(ji)。在标准条件下，2-炔基对甲苯磺酰(xian)苯胺、联(lian)烯酸叔丁酯及联(lian)烯基醇作(zuo)为亲(qin)核试剂，成(cheng)功生成(cheng)相应的炔基化环化产(chan)物（9bn-9bp）。此外，作者还考察了氮、氧(yang)及碳(tan)基亲核试剂，但均未检(jian)测到炔(gui)基化环化产物的生成。 

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金(jin)催化的双(shuang)环化偶联可(ke)以显著提升(sheng)合(he)成效率，为构建更复(fu)杂(za)分子提供新途(tu)径。然而，金(jin)中间(jian)体的质子化与(yu)自偶联等(deng)竞争反应使该过程极具挑战性(xing)，目前尚未(wei)见(jian)金(jin)催化选择(ze)性(xing)双(shuang)环化/交叉偶(ou)联(lian)的报道。为验证双(shuang)齿氮(dan)配(pei)体/Au/H₂O₂体系的高反应(ying)(ying)活性，作(zuo)者将其成(cheng)功(gong)应(ying)(ying)用(yong)于更具挑战性的双(shuang)环化偶联反应(ying)(ying)，且(qie)同样具有(you)良(liang)好的普适性（Table 3）。

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接下来，为了(le)(le)证明(ming)此转化的实(shi)用性，作者进行(xing)了(le)(le)一系(xi)列(lie)合成(cheng)应用（Fig. 2）。首先，利(li)用该体(ti)系可高效(xiao)应(ying)用于多炔(gui)类化合物的(de)合成（Fig. 2a）。此(ci)外，利用金催化的环化炔(gui)基化反应所引入的炔(gui)基官能团可以为苯(ben)并呋(fu)喃骨架的后续结构改造提(ti)供了(le)便捷，极大拓展了(le)其应用潜力（Fig. 2b）。此外，产物的1,3-二(er)炔结构展现(xian)出卓越的衍生(sheng)潜力，其可(ke)以与不(bu)同(tong)亲核试剂发生(sheng)环(huan)加成(cheng)制(zhi)得(de)呋喃、噻吩、吡咯及吡啶等杂环(huan)，还可(ke)以与羟胺盐酸(suan)盐或水(shui)合(he)肼反应则(ze)生(sheng)成(cheng)1H-吡(bi)唑(zuo)(zuo)和异噁唑(zuo)(zuo)（Fig. 2c）。最后，作(zuo)者(zhe)对产(chan)物11a进(jin)行了一系列(lie)后(hou)期(qi)修饰(shi)，进(jin)一步(bu)证明了此转化的实用性（Fig. 2d）。 

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为(wei)了探究金催化H₂O₂氧化还原反应机制(zhi)，作者开展了系统的机理研究（Fig. 3）。在(zai)金催(cui)化(hua)(hua)炔基(ji)化(hua)(hua)环化(hua)(hua)反应中，存在(zai)生成烯基(ji)-Au(III)与炔基-Au(III)中间体的双路径(jing)。如Fig.3a所示，当仅添加DMSAuCl时，仅检测(ce)到微量13a；在(zai)标准条件II下，可(ke)以(yi)(yi)以(yi)(yi)92%的产(chan)率得到苯(ben)并呋(fu)喃产(chan)物7a；而用H₂O代替H₂O₂则反应效(xiao)率显著(zhu)降低(di)，表明反应经由烯(xi)基(ji)-Au(III)中间体进行，且质子化速(su)率远(yuan)低于炔基化速(su)率。

虽然(ran)Au(I)炔化物在弱碱(jian)性条件下易形成，但(dan)考虑到本(ben)体系使用4当量吡啶(ding)类(lei)配体(ti)可(ke)能发挥碱的作用，作者通过对照实(shi)验排除了炔基- Au(I)中间体路径：如Fig. 3b所示，标准条件(jian)II下化学(xue)计量(liang)的炔基-Au(I) 13e与底物8a和1r反应，产(chan)物9b（78%）远多于9a（6%），证实反应不涉及炔基-Au (I)的原位生(sheng)成（路径A）。ESI-MS直接检测(ce)到(dao)金物种I-VIII，揭示炔基- Au (III) III与烯基- Au (III) VI的形成包含π-键活化与Au(I)氧化的协同过程，而关键(jian)Au(III)物(wu)种VIII连(lian)接了炔基(ji)化/环化与(yu)还原(yuan)消除步骤。该体系中金中心与(yu)C-C π-键的弱(ruo)配位是关键步骤。

（图片来源：Nat. Chem.）

基于上(shang)述机理研究，作者提出了(le)可能的催(cui)化循环(Fig. 4)：金(jin)催化(hua)(hua)环化(hua)(hua)炔基化(hua)(hua)反应始于Au(I)物(wu)种I与炔烃的弱配位，形成Au(I)中间体II或V，随后(hou)被(bei)H₂O₂氧化(hua)为炔基-Au(III)物种III或烯基(ji)-Au(III)物种VI。Au(III)中(zhong)心进(jin)一步与炔烃配位生成Au(III)物(wu)种IV或VII，经炔基(ji)化或环化得到Au(III)物种VIII，最(zui)终通过还(hai)原消除得到炔(gui)基化产物9并再生催化(hua)剂。

对于金催化(hua)的C(sp)-C(sp)交叉(cha)偶联，由Au(I)物种I形成(cheng)的Au(III)物种III通过与另(ling)一分子炔烃配位产生中间体IX，经(jing)炔(gui)基(ji)化形成Au(III)物种X后还原消除生成1,3-二炔。值(zhi)得(de)注意(yi)的是，金物种IX和(he)X已通(tong)过ESI-MS得到验(yan)证。不(bu)同末端炔(gui)烃（如芳香炔(gui)、脂肪炔(gui)）形成Au(III)物(wu)种III的速率(lv)各异，但反应选择性(xing)无显著差异。

在(zai)金催(cui)化(hua)(hua)双(shuang)环化(hua)(hua)交叉偶联中，Au(I)物(wu)种(zhong)I经环化(hua)与氧(yang)化(hua)生成(cheng)Au(III)物种(zhong)VI，其金(III)中(zhong)心与另一环化配偶(ou)体经过弱配位形成(cheng)Au(III)物(wu)种XI，后经二次环化产(chan)生Au(III)物(wu)种XII，最终还原消除得到双环化偶联产物11。此外(wai)，Au(I)物种I与另一(yi)环化配偶体也可通过环化/氧(yang)化(hua)过程直(zhi)接生成Au(III)物(wu)种VIII，继而经相同途径转化为XII。 

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A. Stephen K. Hashmi课题组与焦宁课题组联合发展了一种双齿N-配(pei)体/Au/H₂O₂体(ti)系用于金氧(yang)化还原催(cui)化，它不仅是常见方(fang)法(fa)的替代方(fang)法(fa)，而且为金催(cui)化提供了独特的工(gong)具(ju)。简(jian)单的双(shuang)齿(chi)N-配体(ti)和金催化剂(ji)与绿色且低(di)成本的氧化剂(ji)相结合(he)，使(shi)得这种金氧化还原(yuan)催化系统适用于多(duo)种偶联反(fan)应，包括C(sp)-C(sp)交叉偶(ou)联、C(sp²)-C(sp)环化偶(ou)联(lian)和(he)C(sp²)-C(sp²)双环化偶联(lian)(lian)。此转(zhuan)化具有高原子经济性、低(di)合成(cheng)成(cheng)本、温(wen)和的反应条件、显著(zhu)的选择性、广泛的底物范围和良好(hao)的官能(neng)团(tuan)耐受性等优点，展示了(le)此体系在金氧化还原催(cui)化中的巨大潜力。克级(ji)规模合成(cheng)和丰富(fu)的合成(cheng)转(zhuan)化证实(shi)了(le)这些金催(cui)化的偶联(lian)(lian)反应在合成(cheng)应用中的前景。

文献详情：

Iron-catalysed radical Markovnikov hydroamidation of complex alkenes

Mengjun Huang, Constantin Gabriel Daniliuc, Armido Studer*. 

Nat. Synth., 2025

//doi.org/10.1038/s44160-025-00792-w

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