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图1 杂环化/(5+3)环加成串联反(fan)应构建(jian)环辛烷[c]呋喃骨架

图2 研究背景(jing)

消旋条件优化：课题组以烯炔酮(tong)1a和N-苄基咪唑(zuo)烷2a为模版底物，筛选多种过渡金属催化剂后(hou)发现，仅金催(cui)化剂(ji)给出可能(neng)的结果。随后，我们转向(xiang)金（I）催(cui)化体系（表(biao)1）。令人鼓舞的(de)是，Ph₃PAuNTf₂催化(hua)下目标(biao)（5+3）环(huan)加成产物4的收率达55%（表1，条(tiao)目(mu)1），而(er)(2,4-di-^tBuPhO)₃PAuNTf₂的催化活性可忽(hu)略不计（表1，条目2）。当使用JohnPhosAuNTf₂时，收率(lv)提升至66%（表(biao)1，条目3）。增大配体(ti)空间位(wei)阻（如(ru)^tBuXPhosAuNTf₂或Me₄^tBuXPhosAuNTf₂）导致(zhi)收率(lv)降至44%或(huo)几乎(hu)不发(fa)生反应（表1，条目4和5）。相反，使(shi)用CyJohnPhosAuNTf₂降低配(pei)体的空间位(wei)阻需求，显著提高了反应效率，目标产物4的收率高(gao)达90%（表1，条目6），而(er)进一(yi)步降低配(pei)体空间位阻（如Cy₃PAuNTf₂）则使收(shou)率降至74%（表1，条目7）。用空间位(wei)阻或电子效应更强(qiang)的XPhosAuNTf₂或SPhosAuNTf₂替(ti)代CyJohnPhosAuNTf₂时，对反(fan)应(ying)产生不(bu)利影响(xiang)（表(biao)1，条(tiao)目8和9）。值得(de)注意的是，N-杂环卡宾金（I）配合物IPrAuNTf₂和双齿膦金（I）配合物dppf(AuNTf₂)₂均未能促进反应（表1，条目10和11）。将(jiang)溶剂由(you)CH₂Cl₂换为1,2-二氯乙烷(wan)或阴离(li)子由NTf₂⁻换为SbF₆⁻时(shi)，仍保持(chi)较高反应效率（表(biao)1，条目12和13）。使用CyJohnPhosAuCl时无反(fan)应发生（表1，条目14）。有趣(qu)的是，当(dang)使用CyJohnPhosAuCl/AgNTf₂组合原位生成(cheng)(cheng)催化(hua)剂时，原位生成(cheng)(cheng)的 CyJohnPhosAuNTf₂仅(jin)获得22%收率的(de)产物4（表1，条目(mu)15）。最终(zhong)，该（5+3）环加成反(fan)应(ying)的最优条件确定为(wei)：使用(yong)5 mol% 的 CyJohnPhosAuNTf₂催化剂，在二氯甲烷中室温反应24小时，目(mu)标产物4的收率为90%（条件A，表1，条目6）。

表1条件筛(shai)选

底物(wu)拓展：炔基R¹取代基可以是芳香族或脂(zhi)肪族基团。R¹芳环上(shang)任(ren)意(yi)位(wei)置带有给电子(zi)或吸电子(zi)基团(tuan)的(de)(de)烯炔酮均能很好地参与(yu)反应，生成(cheng)相(xiang)应的(de)(de)环辛烷(wan)[c]呋(fu)喃产(chan)物，产(chan)率(lv)为26%-94%（化(hua)合物4-15）。此外，萘基(ji)、苯并(bing)环丁烯基(ji)和噻吩基(ji)R¹基团也适用于该转(zhuan)化，以良好产率得(de)到目标产物（化合物16-18）。正丁基和环丙基同样可行，分(fen)别生成目标(biao)化合物19（42%）和20（65%）。

当(dang)考察烯烃R²取代基，发现R²可以是多种芳香(xiang)族基(ji)团，包括(kuo)萘基(ji)和噻(sai)吩基(ji)取代基(ji)（化合物21-28）。即使R²为烯基或炔基，环加成反(fan)应仍可进行，分别以52%（化合(he)物29）和58%（化(hua)合物30）的产率分离得到目(mu)标产物。此外(wai)，酮基R³取代基(ji)可以为(wei)烷基(ji)（正丁基(ji)、环丙(bing)基(ji)）或苯基(ji)，生成目标产物的产率(lv)中(zhong)等至良好（化合物31-33）。令人欣喜(xi)的是，环(huan)状(zhuang)烯(xi)炔酮与咪(mi)唑烷2a顺利反应(ying)，生成结构特(te)殊的(de)三环（化合物34和(he)35）和四(si)环产物（化合物(wu)36），其中化合物34的(de)结构通过X射线(xian)衍(yan)射分析得以确认。

随后(hou)，作者(zhe)继续考(kao)察咪(mi)唑烷(wan)的底(di)物适用范围(wei)，首先评估了一(yi)系列对(dui)称咪唑(zuo)烷：多种对(dui)称N-苄基咪唑烷及(ji)一例N-烷基类似物均能高效反(fan)应，以良好(hao)至优异产率（75%-98%）得到相应化(hua)合物37-40。此外，对称N-芳基咪(mi)唑烷也是合适的底(di)物，分别以(yi)75%和92%的产率(lv)生成化合物41和42。令人欣喜的是，当使(shi)用C-或N-不(bu)对称咪(mi)唑烷时(shi)，尽管因转化不(bu)完(wan)全导致产率(lv)较(jiao)低(di)（化(hua)合物43和(he)44），但(dan)反应展(zhan)现出(chu)良好的区域选(xuan)择性。

图3（5+3）消旋底物拓展

不对称版本：在完成(cheng)消旋[5+3]环加成部分(fen)后，作者接(jie)下来聚焦于完成该反应的不对称(cheng)版本，以制备(bei)手性的环辛[c]呋(fu)喃骨架。最初以烯炔酮1a和N-Bn咪唑烷2a作为模型底物(wu)，对一(yi)些可能的(de)手性膦配(pei)体(ti)(ti)进行了评(ping)估，包括手性亚(ya)磷酰胺配(pei)体(ti)(ti)(S,R,R)-L1、手(shou)性亚磺(huang)酰(xian)胺(an)膦(lin)配(pei)体(S,R_S)-L2、手性双膦配体(R)-MeO-BIPHEP-L3及其变(bian)体(R)-C₁-TunePhos L4，遗憾的是，这些配(pei)体都不适(shi)合该反(fan)应。但是当使用(yong)N-PMP咪唑烷2b替代2a时，除了L2几乎没有立体(ti)诱导作(zuo)用外，其他3种(zhong)配(pei)体都给出了有希望的结果，通过对这些(xie)配体(ti)加以修(xiu)饰，最(zui)终确定通过改变L4的(de)咬合角确定(ding)了最(zui)优配体L7。

图4（5+3）手性配(pei)体筛(shai)选(xuan)

确定最优手性配(pei)体(ti)后，随后作者对(dui)其(qi)他条件进行了一个(ge)较(jiao)为(wei)系统筛(shai)选(xuan)（见(jian)支(zhi)持(chi)信息 Table S5–7），在确定了(le)最优手性(xing)条(tiao)件后，作(zuo)者(zhe)进(jin)一步(bu)考察了一系(xi)列(lie)烯炔酮对该反应(ying)的普适性，结果展现(xian)出一(yi)般至(zhi)优异的对映选择(ze)性。

图5（5+3）手性底物拓展

（6+3）探索：受(shou)到上述(5+3)环加成(cheng)中的成(cheng)功(gong)鼓舞(wu)，作者设(she)想六氢嘧啶3可(ke)以被视为(wei)1,6-偶极前体，从而实现与Int-I的(6+3)环(huan)加(jia)成(cheng)。这将为(wei)构建(jian)在天然(ran)产物(wu)中普(pu)遍存在的合成(cheng)挑战的环(huan)壬(ren)[c]呋喃提(ti)供一种简单(dan)的方法。结果显(xian)示，在条件(jian)A下(xia)，烯炔酮1a与N-Bn六氢吡啶3a反应(ying)，仅检测(ce)到痕量(liang)的环加成物58。令作者(zhe)感(gan)到高(gao)兴的是，当(dang)使用N-PMP六氢吡啶3b时，目标产物59的(de)产率达到了31%。遗憾的是，烯炔酮1a与六氢嘧啶3a或3b的不对称环加(jia)成反应在条(tiao)件B下几乎没(mei)有发生。

图6（6+3）探索

综上所述，该研究开发了金催(cui)化的烯炔酮(tong)与咪唑(zuo)烷的（5+3）环加(jia)成串(chuan)联(lian)反应，首次通(tong)过环(huan)加成(cheng)反应构建环辛烷[c]呋喃骨架(jia)，以26-98%的产率构建(jian)41种环辛[c]呋喃衍生物，涵盖芳香基、脂肪基及环状底物，具有(you)区域选择(ze)性(xing)优异具有底物易得、条(tiao)件温(wen)和、官能团兼容性(xing)好等优势。另(ling)外通过(guo)手性双膦配体(ti)(R)-C₂-TunePhos与AgOTf协同催化，成功实现该(gai)反应的不对称(cheng)版本，获得(de)对映体比(bi)例高达98:2的(de)手性产物，拓展了金催化在中(zhong)等环构建中(zhong)的(de)应用。

五邑(yi)大(da)学(xue)(xue)药学(xue)(xue)与食(shi)品工程学(xue)(xue)院彭士勇课(ke)题(ti)组成(cheng)立于2017年，研究(jiu)方(fang)向(xiang)为金属有机化学，不(bu)对称(cheng)合成。现(xian)已在ACS Catal.,Org. Lett.,J. Org. Chem.等期(qi)刊发表相关学术论(lun)文40余篇，主持(chi)国家自然科(ke)学基金，广(guang)东(dong)省自然科(ke)学基金、广(guang)东(dong)省教育厅、五邑(yi)大(da)学高层次人才项目5项，详见课题组主(zhu)页：//www.x-mol.com/groups/peng_shiyong

文献详情：

Gold(I)-Catalyzed Asymmetric Heterocyclization/(5+3) Cycloaddition of Yne-enones with Imidazolidines: Access to Cycloocta[c]furan Frameworks 

Yuncheng Liu, Xiaoai Liu, Songyi Gao, Junyang Liu, Ming Lang, Shiyong Peng* 

Organic Letters，2025

//doi.org/10.1021/acs.orglett.5c01267

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