login_汇富娱乐「一家高质量的游戏平台」

2,3-二(er)取(qu)代吲(yin)哚作为(wei)重要的(de)含氮杂环骨架，广泛存在于小(xiao)分子药物及具有(you)生物活(huo)性(xing)的(de)天然产(chan)物中(zhong)，作为吲哚取代衍生物中(zhong)一类特殊子集，非对称2,3-二(er)芳基取代(dai)吲(yin)哚(duo)因其(qi)药(yao)用价值和(he)合(he)成难度一直备受关注。尽(jin)管Fischer和Cacchi吲哚合(he)成(cheng)法是(shi)构建(jian)此(ci)类骨(gu)架的常(chang)用方法，但其反应(ying)底物需预先(xian)合(he)成(cheng)。而过渡金属催(cui)化苯胺-炔(gui)烃环化法为合成2,3-二芳基取代吲哚(duo)提供了新(xin)思路，但仍然存在(zai)区域选择性控制难(nan)题。因此，开发由廉价易得底物出发，无(wu)需贵金属催化的反应(ying)来实现非对称2,3-二芳基取代(dai)吲哚的精(jing)准合成是一个具有重要价值(zhi)的研(yan)究课(ke)题。

图1. 前(qian)期(qi)研究(jiu)工作与当前(qian)研究(jiu)工作的简(jian)要(yao)介绍(shao)

此前，本(ben)文作(zuo)者课题组报道了一种利用铜(tong)催化苯胺(an)、芳基酮(tong)醛和(he)亲核(he)试(shi)剂合成(cheng)2,2-二取代吲哚(duo)啉(lin)-3-酮(tong)的方法(fa)。以该类(lei)Mannich反应为基(ji)础进(jin)行延伸，作者设想引(yin)入芳基(ji)硼酸作为亲核试剂来(lai)拓展反应产物形式。除了基于类似三(san)组分(fen)偶联机制来(lai)合(he)成2,2-二芳基取代的吲哚啉-3酮(tong)外（图1a），作者还重点关注于胺与芳基(ji)酮(tong)醛缩合生成的(de)α-羟(qiang)基亚胺中间体(ti)I-A，因为该中间体(ti)不仅是(shi)α-亚胺醇(chun)重排的前体(ti)，也(ye)是Petasis反应(ying)过(guo)程中(zhong)的关键中(zhong)间体。作者猜想硼-负离子(zi)复合(he)物I-B可(ke)以拦截原反(fan)应路径，将转化(hua)重新定(ding)向(xiang)为2,3-二芳基(ji)取代的吲哚的合成(cheng)（图1b）。然而(er)，这(zhei)两种经典(dian)反应(ying)之(zhi)间的相互切换迄今尚未(wei)被(bei)报道，这主要面临着两个挑(tiao)战：一是(shi)利用分子(zi)间(jian)反应来拦截分子(zi)内反应在动力学上(shang)是(shi)困难的；二是(shi)缺(que)乏有效(xiao)的策略(lve)来干预α-亚胺醇重排中的(de)1,2-芳基迁(qian)移。作者受Cram关(guan)于苯鎓(weng)离子(zi)理论与(yu)Wagner-Meerwein重(zhong)排(pai)研究的启发，评估了迁移芳基单元上(shang)的对位取代基对迁移能力的影响。作者发现，对位带有吸电子基团的芳(fang)基(ji)中间体I-A因极(ji)性不匹配而迁移活性较低(di)，但(dan)在与(yu)硼酸碰撞(zhuang)之前具(ju)有(you)较长的寿命(ming)（图1c），因(yin)此(ci)可以(yi)通过(guo)分子间反应形成硼-负离子复合物，进而再(zai)发生1,4-芳基迁移路(lu)径(jing)生成(cheng)高度取代的吲哚(duo)骨架。

图(tu)2.底物普适性考察

作者以(yi)市售原料双(4-甲氧基苯基)胺、4-硝基苯(ben)酮(tong)醛和苯(ben)硼酸为模型(xing)底(di)物对反应条件(jian)进行优化(hua)，以20 mol% Cu(TFA)₂·xH₂O和20 mol% Co(salen)(II)为(wei)复合催化(hua)体系(xi)，在0.1 M的1,2-二氯乙烷溶液(ye)中，于80℃空气氛(fen)围下(xia)反应4 h，即(ji)可以56%的收(shou)率获得(de)相应的吲哚产物。随后，作者(zhe)对底物(wu)的适用范围进(jin)行(xing)了考察（图(tu)2）。连(lian)有供(gong)电子(zi)/卤素基团的芳基硼酸表现(xian)出良好的(de)反应活性(xing)，能以中等至(zhi)较(jiao)高收(shou)率获(huo)得目标(biao)产(chan)物。缺电子芳(fang)基硼酸收(shou)率较(jiao)低。此外，反应(ying)体系也(ye)适用于(yu)含有杂芳(fang)环、空(kong)间位阻较(jiao)大的(de)多(duo)芳(fang)环以及(ji)乙烯(xi)基取代的(de)芳(fang)基硼酸。相较于硼酸，芳(fang)胺(an)与芳(fang)基(ji)酮醛(quan)的底物范围较(jiao)为(wei)受限。二(er)芳(fang)胺(an)的芳(fang)基(ji)取代基(ji)中(zhong)至少(shao)需含一个给(ji)电子基(ji)团(tuan)才能(neng)获得较(jiao)高(gao)产率(lv)。而(er)只有苯(ben)环对位带有硝基(ji)的芳(fang)基(ji)酮醛(quan)才能(neng)有效参与转化(hua)。

图3.反应(ying)机(ji)理研究

为了(le)进(jin)一步验(yan)证猜想，作者进行了一(yi)系列机理实验(yan)（图(tu)3）。首先，作(zuo)者通过控制实(shi)验(yan)表明化合物6和7不是转化过程(cheng)的关键中间体（图(tu)3A）。随后，通过¹¹B NMR波谱实验观测(ce)到明显的高(gao)场(chang)位移(yi)现(xian)象，证(zheng)实体系(xi)中生成了四配位硼复合物(wu)（图3B）。紫外可(ke)见(jian)吸收光谱分析表明（图(tu)3D），多米(mi)诺反应的顺利进行(xing)不(bu)是通(tong)过形成EDA复合物加速了Petasis反应。为进(jin)(jin)一步阐明机理，作者进(jin)(jin)行了(le)EPR实验(yan)。谱图(tu)明(ming)显的(de)信号峰(feng)表明(ming)反(fan)应可能(neng)涉及自由基过(guo)程（图3C）。而碘量法光谱(pu)测(ce)定证实反应(ying)中钴(gu)催化(hua)剂(ji)会生(sheng)成H₂O₂（图3E）。DFT计算表明(ming)，去质子化羟基形成硼酸盐复合物的过程比未去(qu)质子(zi)化路径(jing)能量低36.9 kcal/mol（图4）。而不带硝基(ji)的(de)芳环迁(qian)移单元的(de)迁(qian)移能力相比对位(wei)含(han)有硝基(ji)的(de)芳环的(de)迁(qian)移能力高了近40倍(bei)（图(tu)5）。根据(ju)上(shang)述(shu)实验结果和相关文献的支撑，作者提出了一(yi)个可能的反(fan)应机理（图3F）：体系(xi)中铜(tong)盐通过与邻位二羰(tang)基配位来激活底物进一步缩合，钴(gu)-氧(yang)协同作用产生的碱(jian)促进了中间体(ti)I-A的去(qu)质子(zi)化，从而加速了脱质(zhi)子后的(de)中(zhong)间体(ti)与硼酸(suan)反(fan)应生成硼酸(suan)盐复(fu)合物I-B。复(fu)合物I-B经(jing)1,4-芳基迁移及β-消除得(de)到目标产物。

图4. DFT计算(suan)：去质子化的促(cu)进作用 

图(tu)5. DFT计算：迁(qian)移能力(li)对(dui)比

图6. 改进条(tiao)件(jian)下(xia)合成(cheng)2,2-二芳基取代吲哚啉(lin)-3-酮

基(ji)于对反(fan)应机理(li)的(de)(de)理(li)解(jie)，作者还尝试采用不含强(qiang)吸(xi)电子基(ji)团的(de)(de)芳(fang)基(ji)酮醛进行反(fan)应。在相同的(de)(de)反(fan)应条件下，不加入Co(salen)(II)，即可成功合成2,2-二芳基取代的吲哚啉-3-酮（图6）。

综(zong)上所述，向嘉(jia)辰(chen)和吴(wu)安(an)心(xin)团队合作(zuo)报道了一(yi)种(zhong)区域选择(ze)性合成非对称2,3-二芳基取代(dai)吲哚的方法。该(gai)反(fan)应使(shi)用三(san)种易得的线性底(di)物：胺(an)、芳基酮醛和(he)硼酸(suan)，在Cu(II)、Co(II)和空(kong)气的氛围下完(wan)成转(zhuan)化(hua)。该方法操(cao)作简便，适用于(yu)一系列含杂芳(fang)环、空(kong)间位阻多芳(fang)环以及乙烯基取代的硼(peng)酸。文献(xian)调研显示，这是第一例利用Petasis反应(ying)来构筑吲哚环系的案例，同(tong)时实(shi)现了罕见的芳基-芳基键形成，为这(zhei)一经典反应(ying)拓展(zhan)了(le)新的应(ying)用场景。此外，作者设计的通过分子间反(fan)应来拦(lan)截分子内重排的策略不仅为合成其他具有(you)重要价(jia)值(zhi)的目标(biao)分子提供新思路，也有望从新的视角(jiao)扩(kuo)展经(jing)典重排(pai)反应的应用场景。

该工(gong)作以“Intercepting an avoided α-iminol rearrangement with a Petasis reaction for the synthesis of 2,3-diaryl substituted indoles”为题(ti)发(fa)表(biao)于Communications Chemistry（DOI: 10.1038/s42004-025-01528-9）。第一作者为东(dong)南大学化学化工(gong)学院2022级硕士研究生祝慧敏，通讯作者为东南大学向嘉辰副教授和华中师范大学吴安心教授。该研究工作得到了国家自然科学基金的大力支持。

文献详情：

Intercepting an avoided α-iminol rearrangement with a Petasis reaction for the synthesis of 2,3-diaryl substituted indoles 

Hui-Min Zhu, Tong Lei, Zhi-Xin Liao, Jia-Chen Xiang & An-Xin Wu 

Communications Chemistry volume，2025

//doi.org/10.1038/s42004-025-01528-9

长(zhang)按扫码，查(cha)看原(yuan)文