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轴(zhou)(zhou)手性(xing)(xing)化(hua)合(he)物(wu)在(zai)天然产(chan)物(wu)和(he)药物(wu)中广泛存在(zai)，也作为手性(xing)(xing)配体和(he)催(cui)化(hua)剂在(zai)不对称合(he)成中起(qi)着重要(yao)作用，近些年(nian)来备受关注。虽然联萘和(he)联苯(ben)骨架(jia)的轴(zhou)(zhou)手性(xing)(xing)合(he)成已(yi)取得(de)重大进展，但含杂(za)芳(fang)基(ji)轴(zhou)(zhou)手性(xing)(xing)的构建方法仍相对匮乏。在(zai)轴(zhou)(zhou)手性(xing)(xing)骨架(jia)中引(yin)入杂(za)原子不仅能(neng)赋予独(du)特的生物(wu)活性(xing)(xing)，还能(neng)提供金属配位(wei)位(wei)点，从而(er)增强对催(cui)化(hua)反应性(xing)(xing)的调(diao)控。与吡啶、喹啉等六(liu)元杂(za)环相比，五元杂(za)芳(fang)基(ji)轴(zhou)(zhou)手性(xing)(xing)分子的合(he)成更具(ju)挑战(zhan)性(xing)(xing)（图1a），主要(yao)是因为（杂(za)）芳(fang)基(ji)取代基(ji)间空间距离(li)增大，显著(zhu)降低旋(xuan)转能(neng)垒并削弱构象稳(wen)定(ding)性(xing)(xing)。
另一方面，异(yi)噻唑衍(yan)生(sheng)物因其独特的抗(kang)病(bing)(bing)毒、抗(kang)糖尿病(bing)(bing)、抗(kang)肿瘤及抗(kang)精神疾(ji)病(bing)(bing)等潜在生(sheng)理活性(xing)(xing)（图1b），在药物化学中受到不少关注(zhu)。将轴手性(xing)(xing)引入平(ping)面杂(za)芳环体系可直(zhi)接构建三(san)维杂(za)芳环骨架，有望提升(sheng)药物效力和(he)选(xuan)择性(xing)(xing)。尽(jin)管异(yi)噻唑衍(yan)生(sheng)物的合成(cheng)已有较多报道，但其轴手性(xing)(xing)衍(yan)生(sheng)物的对(dui)映选(xuan)择性(xing)(xing)合成(cheng)仍属(shu)空白。
上海交通大学变革性分子前沿科学中心特聘教授朱晨团队提出了通过(guo)自由(you)基均(jun)裂取代与Pummerer重排的组(zu)合(he)策略解决这一难题（图1c）。相关成果以“Central-to-Axial Chirality Transfer to Construct Atropisomeric Isothiazoles”为题发表在期刊Chem上。
该策略(lve)通过(guo)外(wai)加自由基对炔丙基N-叔丁基亚磺酰胺的(de)加成引发(fa)分子(zi)内均裂取代反(fan)应（SHi），反(fan)应过(guo)程(cheng)展现出优异(yi)的(de)对映(ying)专(zhuan)一性(xing)。所得环(huan)状(zhuang)手(shou)(shou)性(xing)亚磺酰胺在后(hou)续Pummerer重排中实(shi)现中心手(shou)(shou)性(xing)到轴手(shou)(shou)性(xing)的(de)转移，从而对映(ying)选择性(xing)地构建(jian)含(han)异(yi)噻(sai)唑(zuo)的(de)轴手(shou)(shou)性(xing)联芳基化合物(wu)。该方法为(wei)5,6-及5,5-联芳骨(gu)架(jia)的(de)多样化合成提供了通用策略(lve)。
图(tu)1. (a) 五元联芳基(ji)化(hua)合(he)物(wu)合(he)成(cheng)面临的(de)挑战。(b) 具有药理(li)活性的(de)异噻唑(zuo)衍生物(wu)代表性实例。(c) 本(ben)工作：通过自由基(ji)均裂取(qu)代与Pummerer反应(ying)实现轴手(shou)性异噻唑(zuo)衍生物(wu)的(de)对(dui)映选择性合(he)成(cheng)。
图2. 官能(neng)团适用性考(kao)察
图3. 产物结构多(duo)样性考察
图(tu)4. 放(fang)大反(fan)应和新型N, P-配体的合成与应用
图5. 可能的反(fan)应(ying)机理
综上所述，本研究首次报道了(le)通过自由基均(jun)裂取代反(fan)应与Pummerer重排的串联(lian)策略，实现(xian)了(le)轴(zhou)手性异噻唑阻转(zhuan)异构体的对(dui)映选择性合成。该方法展现出优异的官能团兼容性，可多样化构建具有5,6- 及5,5-联芳基结构的轴手性骨架。通过将产物转化为新型轴手性P, N-配体，该方法的应用价值得到进一步彰显——该配体在钯催化不对称烯丙基烷基化及吲哚化反应中均表现出卓越的催化性能。反应过程中“中心手性到轴手性转移”展现出精准的立体化学控制，为轴手性分子的高效合成提供了新思路。
上海(hai)交(jiao)通大学(xue)变革性分子前沿科学(xue)中心朱晨教授为论文通讯(xun)作者，博士研究生陈亚苏和中科院上海(hai)有机所博士后(hou)王桐坤为论文共同第(di)一作者。
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