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图1. 研究背(bei)景和反应设(she)计

苯环型三尖杉二萜(tie)具有6/6/6/5四环核心骨架以及一(yi)个(ge)桥联δ-内酯结构，含(han)有5-7个连续的立体中(zhong)心，而且(qie)在C3、C7、C10、C13和C20位置(zhi)具有多样(yang)性的氧化态。该(gai)类天然产(chan)物独特的(de)结构以(yi)及潜在的生物活性(xing)吸引(yin)了国内外众(zhong)多合成(cheng)化学家的关注(zhu)。作者通过(guo)挑战(zhan)性的(de)Pd/NBE协同的C(sp²) & C(sp³)–H键(jian)活化串联反应(ying)在一步(bu)反应中精准(zhun)构建三个C–C键（两个C(sp²)–C(sp³⁾键(jian)、一个C(sp³⁾–C(sp³⁾键）和两(liang)个(ge)手性中心，快(kuai)速实(shi)现(xian)了苯环型(xing)三尖杉二(er)萜(tie)核心骨架(jia)的(de)构筑，并以此为(wei)基础完成了苯环型(xing)三尖(jian)杉二萜cephanolides A-D、ceforalide B的不对称全(quan)合成。

C–H键活化(hua)被(bei)誉为有机(ji)化(hua)学的“圣杯”，也是有机(ji)合成的理想策略(lve)。Catellani于1997年首次报道了经(jing)典的Pd/NBE协同的C(sp²)–H键活化反(fan)应(ying)。随后，此类反(fan)应(ying)被Catellani、Lautens、董广彬等人进一步研究，成为合成多取代芳(fang)烃(ting)等复(fu)杂分(fen)子的有力工具。与C(sp²)–H键活化(hua)相比，C(sp³)–H键活化的研究(jiu)相对较少(shao)，尤其是(shi)通过瞬态烷基钯中间体实(shi)现C(sp³)–C(sp³)键的构建。其主要挑战在于C(sp³)–H键(jian)具有较高的(de)(de)键(jian)解(jie)离能(neng)，且缺乏与金属中心形(xing)成稳定配位的(de)(de)轨(gui)道重叠。受到早期(qi)的(de)(de)C–H键活化研究的启发(fa)，作者提出了反(fan)合成分(fen)析：苯环型三(san)尖杉二萜核心骨架可拆解为芳基(ji)碘化物(wu)11和缩醛12，该(gai)策略(lve)涉及(ji)C(sp²) –H和(he)C(sp³)–H键活化，需(xu)要实现三个C–C键和两个手性(xing)中(zhong)心的精准构建，具有一定的挑战(zhan)性(xing)。值得注(zhu)意的是，缩(suo)醛12是精准构建C1和C10位立(li)体中心的关键。缩醛12可由已知(zhi)化(hua)合物(wu)15经过数步官能团(tuan)转化得到。

图2. Pd/NBE协同的C(sp²) & C(sp³)–H键活化和反(fan)合(he)成分析

化合物(wu)15可经(jing)烷(wan)基化(hua)反应(ying)构(gou)筑关键的季碳(tan)中心，随后经(jing)Bamford-Stevens反应、脱除硅基得到化合物16。化合物16经溴(xiu)代、烯丙(bing)位氧化以及(ji)Luche还原可得到化合物18，最后经过分子内酯交换、内酯还(hai)原开环以及缩醛化(hua)可得到(dao)缩醛12。

图3. 缩醛12合成

接下来，作者以碘苯衍(yan)生物11和缩醛12为(wei)底物，在Pd/NBE协同催化(hua)下通过(guo)C(sp²) & C(sp³)–H键活化串联反应成功(gong)得到(dao)了(le)化(hua)合物10a/b，实现了三(san)尖杉(shan)二萜天然(ran)产物骨架的高效构(gou)建。以下(xia)展示了(le)反应机理的(de)推测和反应条件的(de)优化。

图(tu)4. Pd/NBE协同的C(sp²) & C(sp³)–H键活化反应机理的(de)推测

最后(hou)，关键(jian)中间(jian)体10a经过后期修饰(shi)可以实现cephanolides A-B的不对称合成。  关键中间体10b经过后期(qi)修饰可以实现cephanolides C-D和ceforalide B的不(bu)对称合(he)成。

图5. cephanolides A-D和(he)ceforalide B的不对(dui)称全合成(cheng)

综上，作者以Pd/NBE协同的C(sp²) & C(sp³)–H键活化串(chuan)联反应快速合成了苯环型三(san)尖杉二(er)萜天然产物的(de)6/6/6/5四(si)环核心骨(gu)，实现了三根化(hua)学键和两个立体中(zhong)心的精准构建。随后通(tong)过一系列(lie)官能团转化(hua)最终以(yi)10-16步实现了苯环型三尖杉(shan)二(er)萜cephanolides A-D和ceforalide B的(de)不对称(cheng)全合成。同(tong)时(shi)，也为瞬态(tai)烷基(ji)钯中(zhong)间体活(huo)化C(sp³)–H键(jian)并(bing)实现C(sp³)–C(sp³)键的(de)构建提供了新(xin)的(de)案例。

该(gai)论文(wen)的第(di)一作者(zhe)为兰州大学化(hua)学(xue)(xue)化(hua)工学(xue)(xue)院(yuan)/天(tian)然(ran)产(chan)物(wu)化学全国重(zhong)点(dian)实验室2021级(ji)博士研(yan)究(jiu)生李祥鑫，谢志翔教授为唯(wei)一通讯(xun)作(zuo)者(zhe)。该工作(zuo)得到了(le)国家自(zi)然(ran)科学基金委(wei)、甘肃省自(zi)然(ran)科学基金委(wei)的(de)资助。

文献详情：

Asymmetric total synthesis of benzenoid cephalotane-type diterpenoids through a cascade C(sp²)&C(sp³)–H activation

Xiangxin Li, Zhaoxu Lu, Shaocong Liu, Mengyao Sun, Shengfu Duan,Zhixiang Xie*

Nature Communications (2025) 16:4674

//www.nature.com/articles/s41467-025-59816-w

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