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1.1. 引言

黄酮是植(zhi)物(wu)的代谢物(wu)，具有广泛(fan)的生(sheng)物(wu)活性，大量(liang)报告表明其具有抗氧(yang)化、抗癌、抗病(bing)毒和(he)抗炎等药理特性。药物(wu)合成(cheng)届一直在积极探索快速(su)扩展(zhan)黄烷酮化学空间的方法(fa)(fa)。传统(tong)的合成(cheng)方法(fa)(fa)是2′-羟基(ji)苯乙酮与芳香醛缩合(he)，通(tong)过Claisen-Schmidt反应/生成α-羟基(ji)酮，但此方(fang)法在(zai)该底物中的(de)(de)适用性受到(dao)限制(zhi)。迈克(ke)尔加成反应中，过渡(du)金属催化为(wei)合成黄酮类化合物提(ti)供了一种可行的(de)(de)替(ti)代方(fang)法，但该方(fang)法通常需要昂贵的(de)(de)重金属或者易于氧化水解的(de)(de)试剂，从而将共轭加成作用导向色素的(de)(de)亲电β位点(dian)。虽然这些策(ce)略能(neng)够合(he)成黄酮类化(hua)合(he)物(wu)，但由于底物(wu)的(de)(de)限制和重金属(shu)的(de)(de)使用，导致其在(zai)应(ying)用于复(fu)杂分(fen)子时(shi)具有(you)局限性。鉴于黄酮类化(hua)合(he)物(wu)的(de)(de)普遍(bian)性和重要性，特别是(shi)在(zai)药物(wu)化(hua)学的(de)(de)应(ying)用中(zhong)，所以亟需开(kai)发一种，条件(jian)温和，具有(you)广泛(fan)的(de)(de)官能(neng)团耐受性，且不使用过渡金属(shu)的(de)(de)绿色高效(xiao)合(he)成方法。

吲哚作(zuo)(zuo)为许多(duo)生(sheng)物(wu)活性(xing)化(hua)合物(wu)中(zhong)重要的杂环骨架，在药物(wu)化(hua)学中(zhong)抗癌药物(wu)开(kai)发中(zhong)发挥着重要作(zuo)(zuo)用。吲哚与色酮直接迈克尔加成可能(neng)是(shi)获得色酮-吲哚(duo)骨架的(de)(de)有效方法。然而，由于氧原(yuan)子的(de)(de)给电子效应，阻(zu)碍(ai)了图2-1a中(zhong)的(de)反应。基于对色酮(tong)-3-甲醛转化的研(yan)究，我(wo)们假设色酮-3-甲(jia)醛可以通(tong)过(guo)1,4-加成反应作为所需化(hua)合物的底物。通常，色酮-3-甲(jia)醛(quan)和吲哚之间(jian)反应产生1,2-加成产物，较(jiao)差的区域选择性限制了它们在色酮-吲哚骨架合成中的应(ying)用。 

图1-1色酮-吲哚(duo)骨架(jia)的(de)传(chuan)统(tong)合成技术及本技术

1.2. 基于多组分反应合成黄酮类化合物

我(wo)们(men)认为基于(yu)色酮的多组分反应是快速扩(kuo)展化学(xue)多样性和获取新(xin)型(xing)类黄酮化学(xue)空间(jian)的重要方法。根据前(qian)期对(dui)C2色素激活的研(yan)究，采用(yong)色酮(tong)-3-甲(jia)醛、胺(an)和吲哚的(de)多组分反应，以检验我们(men)的(de)假(jia)设（图2-1c）。此(ci)化(hua)学反应成功的关键步骤在于防止(zhi)1,2-加(jia)成加(jia)合物的形成，控制基(ji)于色酮(tong)的多(duo)组分反应中的区(qu)域选(xuan)择(ze)(ze)性(xing)和高(gao)化学选(xuan)择(ze)(ze)性(xing)。多(duo)组分反应策略能够加(jia)快黄酮(tong)的合成，缩(suo)短合成步骤，简化操作流程，减(jian)少反应周期。

1.3. 筛选反应条件得到最优条件

为验证(zheng)假设，我们(men)以色酮-3-甲醛(quan)、叔(shu)丁(ding)胺(an)和(he)吲哚为底物，进行无催化剂(ji)反应合(he)成黄(huang)烷酮研究（详(xiang)见表1）。同(tong)时对二氯甲烷(wan)(DCM)、1,2-二(er)氯(lv)乙(yi)烷(DCE)、四氢呋(fu)喃(nan)(THF)、乙腈(jing)(MeCN)、二甲基亚砜(DMSO)、1,4-二(er)氧基烷、N,N-二甲基甲酰(xian)胺(an)(DMF)、乙醇(EtOH)、2,2,2-三氟乙醇(TFE)和六氟异丙醇(HFIP)等溶(rong)剂进行(xing)优(you)化(hua)，发现HFIP作溶剂(ji)产率最佳，为67%（第1-10行）。值(zhi)得注意的是，以DCE为溶剂(ji)能分离出中等产(chan)率的(de)4a和(he)产率为23%的5a，证明(ming)溶剂(ji)对C3官能(neng)化起着关键作(zuo)用，这(zhei)对于(yu)黄烷酮(tong)4a的(de)形成至关重要(yao)。我(wo)们的(de)研(yan)究(jiu)结果与前期调研(yan)文献一致，表明酮和烯胺之间存在氢键促(cu)进了1,4- Michael加成(cheng)的成(cheng)功。由实(shi)验(yan)可知(zhi)，该反应在室温(wen)下4小时(第11行)内产(chan)率最高，而且时(shi)间或温度变化对(dui)4a或5a的形成起(qi)反作(zuo)用(第12-14行)。此外(wai)，调(diao)整(zheng)反应物的化学(xue)计量比对(dui)产率提升没有明显作用（第15-17行(xing)）。当将1.0当量的HFIP加(jia)入到含有3-甲酰基色酮(tong)、叔(shu)丁胺和吲哚的(de)MeCN溶液中时，产物4a的产率仍然相当（第18行）。这表明HFIP可以(yi)作为(wei)布朗斯台德(de)酸来引发多(duo)组分串联反(fan)应(ying)。因此，优(you)化的反(fan)应(ying)条(tiao)件确定为(wei)：色(se)酮(tong)-3-甲醛（0.3 mmol），胺（0.36 mmol），吲哚（0.3 mmol），以HFIP为溶(rong)剂(ji)，在室温下(xia)反(fan)应4小时。

表(biao)1-1反应条件优化

确定最佳(jia)反(fan)应(ying)条(tiao)件后，我(wo)们继续探索(suo)在(zai)室温下合(he)成黄酮类化合(he)物(wu)的新型无(wu)催化剂多组分反(fan)应(ying)的范围(wei)（图2-2）所示。在标准条件下(xia)，黄烷酮4a的分离(li)率为(wei)89%，未(wei)检测到1,2-加(jia)成化合物，这种(zhong)高区域选择(ze)性是因为吲哚和六氟异丙醇(HFIP)之间存在氢键。在未受保护的吲哚(duo)中(zhong)也观(guan)察到(dao)相同(tong)情(qing)况：一(yi)系(xi)列具有不同(tong)官能团(5-Cl, 6-Br, 5-I)的(de)未(wei)取代吲哚(duo)在没有(you)金属催化剂的(de)情况(kuang)下有(you)效反应，产物4b-4d收(shou)率高(gao)(90-94%)。通(tong)过x射线衍射分析(CCDC 2414822)证实4a的(de)结构(gou)，发现O₂和H₂之间的氢(qing)键(2.091 Å)稳定(ding)了(Z)-异构体的形式，为氢(qing)键(jian)和HFIP在合(he)成黄酮异构(gou)体中的(de)协同作用提供(gong)了有力(li)的(de)证据。值(zhi)得注意的(de)是(shi)，5-氮(dan)杂吲(yin)哚(duo)参与(yu)了该反应(ying)，生成了黄酮类似物4e，产率为83%。此外，具(ju)有C2取代基(ji)的化合(he)物，是(shi)合(he)适的反应物，可以产(chan)生4f-4j。这些结果表明，吲哚部分的位(wei)阻效(xiao)应(ying)并不能导致产率(lv)降低。同时，4n (CCDC 2414823)的(de)晶体结构明显(xian)地显(xian)示出有利于1,4-加成的氢键(jian)(2.028 Åor 2.053 Å)。然后，我们研究了色酮(tong)-3-甲醛的底物(wu)(wu)范(fan)围，以(yi)拓(tuo)宽其(qi)化(hua)学空间，证明(ming)其(qi)对富电(dian)(dian)子(zi)或缺电(dian)(dian)子(zi)取代基(ji)的化(hua)合物(wu)(wu)具(ju)有很(hen)高(gao)的耐受性，从(cong)而生成出极高(gao)产率(lv)的化(hua)合物(wu)(wu)4o–4u。该反应以脂肪族(环丁胺)或芳香(xiang)胺(对苯胺)作(zuo)为胺源时也(ye)很有效(xiao)，分别生成4v和4w，产率为87%和76%。这一发(fa)现与我们之(zhi)前的(de)研究结果(guo)一致(zhi)，表明当使用(yong)空间位阻大的(de)脂肪胺作为(wei)反(fan)应物之(zhi)一时，以色酮作为(wei)原料(liao)用(yong)于C2活化(hua)的(de)多组分反应效果(guo)明显(xian)。

1.4. 本技术的高区域选择性

由于(yu)吲哚(duo)在药物化学中(zhong)的普遍性和(he)重(zhong)要性，所以亟需开发新型(xing)色酮-吲哚骨架。在(zai)有效合成黄酮类化合物的基础上，我(wo)们旨在(zai)构(gou)建具有N1-取代吲哚的黄酮。我们对反应条件进行了(le)初步优化(详细信息(xi)请(qing)参见支持信息(xi))。在优化的过程中(zhong)，我(wo)们(men)成功合(he)成了一(yi)系(xi)列新型黄酮类化合(he)物（图2-3）。通过x射(she)线(xian)衍射(she)分(fen)析(CCDC 2414824)证实了5a的结构和O₂和H₂之间存在氢键(1.998 Å)的事实，与之(zhi)前的研究一(yi)致，为1,4-加成的区域选择性(xing)提供有力帮助(zhu)。值得注意的是，该反应对多种官能团表(biao)现(xian)出极强(qiang)兼容性(xing)。卤素取代的底物(3b-3e)通过(guo)多组分反应转化为色酮-吲哚(duo)。苯环上不同位置有氮原子的化合物(wu)可(ke)制得(de)产物(wu)5f和5g，产(chan)率(lv)高达43%。以C3作为取代基团的(de)化合物(wu)作为起始材料，在良(liang)好的(de)底物(wu)相容(rong)性(xing)下，得到了产(chan)率(lv)优异的(de)5h和5i。不同取代物在内的醛类化合物也参与了该反应，拓宽了黄(huang)酮异构体(ti)的多样性(xing)，得(de)到了相应的新型黄(huang)酮5j-5m，尽管产率较低(di)。

图1-2 C3取代吲(yin)哚黄烷酮异构体的底(di)物范围

图1-3 含有N1取代(dai)吲哚(duo)的黄烷酮(tong)异构体的底物范围(wei)

1.5. 本技术的具有多功能性

为证(zheng)明多(duo)组分反应策(ce)略在合成黄(huang)酮(tong)异构体方(fang)面具(ju)有多(duo)功能(neng)性，在我们优化的最佳条件(jian)下(xia)将 4a 的产量放(fang)大(da)到(dao)克级规模(mo)（图2-4）。在此成功的(de)基础(chu)上，我们随后(hou)研(yan)究了该反应是否能适(shi)用于结构(gou)复杂(za)的(de)化合物，特别是其在生(sheng)物活性分子(zi)片段中的(de)潜(qian)力。结果(guo)表(biao)明此反应在构(gou)建复杂(za)分子(zi)结构(gou)方(fang)面表(biao)现出优(you)异的(de)耐受性6。值得(de)注意的是，源自利格列(lie)汀和胆固醇的底(di)物(wu)与这种无催化剂多组分反应(ying)相容(rong)，分别生成产物(wu)7和8，产率为 81% 和 86% 。这些发现证(zheng)实了我们的方法可以有效地应用于一系列生物活性(xing)分(fen)子中，从而拓宽(kuan)了其(qi)合成范(fan)围。

图1-4克(ke)级规模合成与后期官能化(hua)

1.6. 反应机理

基于实(shi)验结(jie)果和先(xian)前(qian)研究基础，我们以色酮-3-甲醛、叔丁(ding)胺和吲哚(duo)作(zuo)为底物(wu)，提出了一个合(he)理的反(fan)应(ying)机理（图(tu)2-5）。首先，多组分反应由(you)亚胺I引发，该亚胺由(you)色(se)酮(tong)-3-甲醛1a与叔丁胺2a缩合生(sheng)成(cheng)。对于C3功(gong)能(neng)化的吲哚（路径(jing)A），中间体(ti)I被(bei)HFIP质子(zi)化形成中间(jian)体II。同时，3a在C3位发生亲(qin)核加成，通(tong)过氢键作用形成的中间体III得到Z-异构(gou)体IV，具有很高的立体选择性。氢原子转(zhuan)移促进了重要前体的形成，从(cong)而生成目标(biao)产物4a。对(dui)于N1-功能化吲哚产物的合成（路径(jing)B），席夫(fu)碱(jian)充当氢原子(zi)提取剂。吲哚在高温条件下(xia)原位生(sheng)成亲核(he)试剂VI。随(sui)后，N-亲(qin)核试剂攻击染(ran)色(se)质的C2位置，最终选择(ze)性合成目标产物(wu)5a。

综上所(suo)述，在此(ci)次实验中我们(men)采(cai)用廉价易得(de)的色酮-3-甲醛为原料，创建(jian)新型多组分反应，避免催(cui)化剂(ji)的加入(ru)，且只生成(cheng)水(shui)这一(yi)种副产物。实验结果(guo)表(biao)明，氢键的形成(cheng)显著提(ti)升(sheng)了1,4 -加(jia)成(cheng)的速率，从(cong)而产(chan)生(sheng)高区域选(xuan)择性和化学选(xuan)择性。这种多(duo)组(zu)分串(chuan)联(lian)技术为(wei)合(he)成(cheng)黄(huang)酮类化合(he)物提供了一种新的策略，克服传统合(he)成(cheng)方法的局限性，避(bi)免(mian)催(cui)化剂加(jia)入，缩短反应(ying)步骤(zhou)，提高反应(ying)效(xiao)率，对于开发绿色生(sheng)产(chan)工艺具有(you)重(zhong)要意义。

雷杰，重庆文理学院硕士生导师，第七届中国青年科技工作者协会会员，中国科学院大学成都有机化学研究所博士，美国阿肯色大学医学院博士后，主要从事于药物绿色合成、小分子抑制剂的设计与合成。主持重庆市自然科学基金创新发展联合基金等省部级项目5项，获批授权发明专利3件，其中PCT专利1件，以第一作者或通讯作者在Green Chem., Chin. J. Chem.等期刊发表论文30余篇，荣获第十七届“振兴杯”全国青年职业技能大赛国家级银奖1项，省部级等荣誉或奖项4项。

文献详情：

Regio- and chemoselective synthesis of flavanone isosteres via multicomponent reactions: synergistic role of hydrogen bonding and solvent effects 

Li-Xin Zhang, Zi-Yi Tang, Xin-Yue Liu, Xing-Yu Chen, Shi-Qi Jia, Xing-Wei Jiang, Xin-Yan Gao, Jia Xu & Jie Lei 

Mol Divers, 2025

//link.springer.com/article/10.1007/s11030-025-11151-4

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