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（图(tu)片来源：J. Am. Chem. Soc.）

生物(wu)(wu)(wu)硝酸(suan)盐还(hai)原在(zai)氮(dan)元(yuan)素的(de)地球化学(xue)循环与植物(wu)(wu)(wu)代(dai)谢中(zhong)发(fa)(fa)挥着核心作用，而化学(xue)硝酸(suan)盐的(de)还(hai)原则(ze)是(shi)当前研究热点(dian)。尽管化学(xue)家(jia)们已(yi)开发(fa)(fa)出模拟生物(wu)(wu)(wu)硝酸(suan)盐还(hai)原过程的(de)钼基与铁基催化剂，并对其(qi)在(zai)常温常压下的(de)催化机(ji)理进行了深入解析，但这些催化体系在(zai)有机(ji)化学(xue)转(zhuan)化中(zhong)的(de)应用仍处于探索阶(jie)段。其(qi)中(zhong)，氮(dan)物(wu)(wu)(wu)种从+5价态(tai)（硝酸盐）到-3价态的(de)相互(hu)转化(hua)，可通过复杂的(de)氧化(hua)还原体系实现(xian)，而(er)硝酸盐还原是核心调控(kong)节点。在植物中，钼基硝酸盐还原酶(mei)（molybdenum-based nitrate reductases）利用NADH或FADH₂辅因子催化硝(xiao)酸盐(yan)还原(yuan)为(wei)亚(ya)硝(xiao)酸盐(yan)。为(wei)模(mo)拟(ni)这一生物(wu)过程(cheng)，Holm团队开(kai)创性地将钼基催化剂作为(wei)“人工酶”（artificial enzymes），用于硝(xiao)酸盐的还原体(ti)系（Figure 1A）。同(tong)时，Fout团(tuan)队(dui)报(bao)道了一(yi)种(zhong)铁基配(pei)合(he)物(wu)，可将硝酸盐还原为NO（Figure 1A）。此(ci)外，磺(huang)(huang)(huang)酸(suan)(suan)衍(yan)生(sheng)物(wu)是(shi)有机合(he)(he)成(cheng)中一类重(zhong)要的(de)(de)骨架，广泛存(cun)在于各(ge)类药(yao)物(wu)分(fen)子、染料等(deng)中。芳基磺(huang)(huang)(huang)酸(suan)(suan)衍(yan)生(sheng)物(wu)通常通过磺(huang)(huang)(huang)酰氯的(de)(de)亲(qin)核(he)取代(dai)反(fan)应制(zhi)备(bei)，但该(gai)方法(fa)需预先(xian)制(zhi)备(bei)相应的(de)(de)磺(huang)(huang)(huang)酸(suan)(suan)前体(ti)，而这(zhei)一前体(ti)的(de)(de)合(he)(he)成(cheng)通常依赖亲(qin)电芳香磺(huang)(huang)(huang)酰化(hua)反(fan)应，且常需使用刺激性(xing)试剂（如发(fa)烟(yan)硫酸(suan)(suan)等(deng)）。同时，硫醇(chun)的(de)(de)氧化(hua)转化(hua)和过渡金属催(cui)化(hua)方法(fa)，也(ye)用于此(ci)类化(hua)合(he)(he)物(wu)的(de)(de)合(he)(he)成(cheng)。1890年，Landsberg团队首(shou)次使用氢氧化铜和(he)亚硫酸体系，实现了芳基重氮盐向磺酸的转化（Figure 1B）。1957年，Meerwein团队使(shi)用该体系以(yi)氯化(hua)亚铜、HCl及SO₂体系，实现(xian)了(le)芳基重氮(dan)盐向磺酰氯的(de)转(zhuan)化(hua)（Figure 1B）。相较于(yu)硫醇及芳基(ji)卤化物(wu)等常(chang)用于(yu)制备磺(huang)(huang)酸及磺(huang)(huang)酰氯的(de)(de)替代合(he)成路线原料，苯胺(an)通常(chang)具有显著的(de)(de)成本优势。2024年，Ritter课题组利用硝酸盐(yan)还原原位生成重氮盐(yan)的方法，成功实现了苯胺的直接(jie)脱(tuo)氨(an)基卤化反应（Figure 1B）。受此(ci)启发(fa)，近日(ri)，德(de)国马克(ke)斯(si)·普朗克研究(jiu)所Tobias Ritter课题组报(bao)道了一种基于利(li)用硝酸铁还原原位生成(cheng)重氮盐作为短暂的中间体，实(shi)现(xian)了苯(ben)胺(an)的直接脱氨基氯磺酰(xian)化和氟化反(fan)应（Figure 1C）。 欢(huan)迎下载化学(xue)加APP到手机桌面，合成化学(xue)产业资(zi)源聚合服务(wu)平台(tai)。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

首先(xian)，作者对(dui)脱氨基氯磺酰化反应的机理进行了(le)研(yan)究（Figure 2）。通过硝(xiao)酸酯（85 ^oC）与硝酸铁（25 ^oC）的脱(tuo)氨基氯磺酰化反应(ying)对(dui)比发现，反应(ying)温度(du)导致(zhi)二氧化硫浓度(du)不足，使得氯磺酰化反应(ying)受到直接Sandmeyer氯化反应的抑制。随着温度升高(gao)，SO₂在乙腈中的溶(rong)解(jie)度(du)降低，更有利(li)于通过常(chang)规Sandmeyer氯(lv)化(hua)反应生成芳基氯(lv)化(hua)物2，而非形成磺酰氯1（Figure 2A）。通过硫代硫酸盐(yan)还原硝酸盐(yan)的气相红外光(guang)谱发现，反(fan)应生成了(le)NO₂（Figure 2B）。通过量子化(hua)学计(ji)算(suan)分析了硝酸(suan)铁(tie)与硫(liu)代硫(liu)酸(suan)盐的反应(ying)（Figure 2C），这(zhei)表明硫(liu)代硫(liu)酸盐阴离子被硝酸铁单电子氧化形成(cheng)Fe(II)-配合物(wu)和S₂O₃^·−。形(xing)成的(de)硫代硫酸根自由基阴离子能够引发硝酸盐(yan)中的(de)氧负离子自由基（·O⁻）转移，生成(cheng)NO₂和对称(cheng)连二亚硫酸钠二阴(yin)离子（S₂O₄²⁻）组成的异构体（⁻OS−SO₃⁻）。S₂O₄²⁻进一步与水反应(ying)形成亚硫酸(suan)盐和硫代硫酸(suan)。因此，通过硝酸(suan)盐还原过程(cheng)形成的NO₂可以(yi)二聚形成N₂O₄，随后歧化生成NO⁺和硝酸盐。随后，苯胺与NO⁺反应生成(cheng)重(zhong)氮(dan)盐，作为反应的短暂中(zhong)间体(ti)。芳基重(zhong)氮(dan)盐与CuCl、SO₂和HCl反应，在释放(fang)氮气的情况下，通过初始形(xing)成芳基自由(you)基形(xing)成磺酰氯产(chan)物。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

其(qi)次(ci)，作者发现，上(shang)述合成的磺酰(xian)氯可进一步转化为其(qi)它的磺酸衍(yan)生物（Figure 3）。氟(fu)他胺衍生的(de)苯胺（3）可(ke)分别与伯胺(an)(an)和仲(zhong)胺(an)(an)反应（无需额外添(tian)加碱），可转化(hua)为(wei)仲(zhong)磺酰胺(an)(an)（6）和叔磺酰(xian)胺(an)（7）。当以氨作(zuo)为亲(qin)核试剂时，氟他胺衍生的苯(ben)胺（3）可转化为相(xiang)应的伯磺(huang)酰(xian)胺（5），该反应在(zai)形式(shi)上实现了对化合(he)物(wu)（3）中C–N键的磺酰基插入。以氟化铯(se)为试剂(ji)时，氟他(ta)胺衍生的苯胺（3）可转(zhuan)化为相应(ying)的磺酰氟(fu)衍(yan)生物（8），验证了苯胺类化合物(wu)可作为(wei)SuFEx试剂的直接前体。当添加水时，磺酰氯(lv)衍(yan)生物（4）可(ke)水解生成对应的磺酸(suan)衍生物（9）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

紧接着，作者对脱氨氯磺酰(xian)化反应的底物范(fan)围(wei)进行了扩展（Figure 4）。研究(jiu)结果表明，一(yi)系列不(bu)同电性取代的苯胺衍(yan)生(sheng)物(wu)(wu)以及杂芳基(ji)胺衍(yan)生(sheng)物(wu)(wu)，均可顺利(li)进行反应，获(huo)得相(xiang)应的产物(wu)(wu)10-34，收率(lv)为37-83%。其(qi)中(zhong)，由于(yu)易于(yu)纯化，产物被分离为吡咯烷衍生的磺酰(xian)胺。值得注意的是，一系列活性的基(ji)团，如卤素、羧基(ji)、羰基(ji)、氰基(ji)、烷氧(yang)羰基(ji)等，均与(yu)体系兼容(rong)。同时，对(dui)于(yu)缺电子(zi)(zi)底物通常会(hui)导致磺酰(xian)氯的形成，而含有供电子(zi)(zi)基(ji)团的复杂苯胺通常收率<30%。 

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随后(hou)，作者对(dui)脱氨(an)基氟(fu)化反应的(de)底物(wu)范围进(jin)行了扩展（Figure 5）。通过对反应条件的(de)(de)优(you)化后发现，一系列不同电性取代的(de)(de)苯胺(an)衍生物(wu)以及杂芳基胺(an)衍生物(wu)，均(jun)可顺利进行反应，获得相应的(de)(de)芳基氟产物(wu)35-41，收(shou)率为(wei)40-66%。其中，对于空间位阻较(jiao)大的苯胺底物，也与体系兼容，如36。 

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最后，作者发现，在KNO₃、Na₂S₂O₅和(he)HCl的体系下，一系列不同(tong)电性取(qu)代(dai)的苯胺(an)衍(yan)生物(wu)(wu)以及杂芳基胺(an)衍(yan)生物(wu)(wu)，均可(ke)顺利(li)进(jin)行脱氨基化(hua)反应(ying)，获得(de)相应(ying)的磺酸产物(wu)(wu)42-50，收率为34-81%（Figure 6）。其中，复杂(za)的苯胺类(lei)底物在该反(fan)应体系中具有(you)良好(hao)耐(nai)受性，如47和50。此外，含有易氧化官能团（如(ru)叔胺(an)）的(de)底物(wu)，原本因无法耐(nai)受亚硝酸盐而受限，现(xian)通过基于硝酸钾（KNO₃）的工艺路线成(cheng)功实现了官能团化（如49）。 

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

德国(guo)马克斯·普朗克研究所Tobias Ritter课题(ti)组报道了一种(zhong)采用廉价易得的Fe(NO₃)₃·9H₂O在(zai)室温(wen)（25 ^oC）条(tiao)件下可通(tong)过硫(liu)代硫(liu)酸(suan)(suan)盐介导的硝酸(suan)(suan)盐还(hai)原反应生成NO₂，从而(er)首(shou)次实现了芳基重(zhong)氮盐(yan)在(zai)85 ^oC以(yi)下温度的(de)(de)(de)(de)原位(wei)生成(cheng)(cheng)。硝(xiao)酸铁还原体(ti)系也成(cheng)(cheng)功(gong)应(ying)用(yong)于一系列结构及电(dian)性各异的(de)(de)(de)(de)苯(ben)胺(an)类化合(he)物(wu)与(yu)氨(an)基(ji)杂环的(de)(de)(de)(de)脱(tuo)氨(an)基(ji)氯磺酰化反(fan)应(ying)，可直接(jie)从对应(ying)的(de)(de)(de)(de)芳香胺(an)前体(ti)高(gao)效(xiao)合(he)成(cheng)(cheng)多(duo)种含硫官(guan)能(neng)团(tuan)化合(he)物(wu)，且反(fan)应(ying)过程(cheng)中未观(guan)测到重氮盐中间体(ti)的(de)(de)(de)(de)积(ji)累。同(tong)时，脱(tuo)氨(an)基(ji)氟化是(shi)铁介导硝(xiao)酸盐还原的(de)(de)(de)(de)另一种应(ying)用(yong)。其(qi)次(ci)，基(ji)于硝(xiao)酸铁的(de)(de)(de)(de)原位(wei)还原策略有望(wang)拓展至其(qi)他需近室温条件的(de)(de)(de)(de)脱(tuo)氨(an)基(ji)官(guan)能(neng)化反(fan)应(ying)。此外，本文(wen)首(shou)次(ci)报道了从苯(ben)胺(an)类化合(he)物(wu)直接(jie)合(he)成(cheng)(cheng)磺酸的(de)(de)(de)(de)脱(tuo)氨(an)基(ji)转化路径(jing)，这是(shi)一种全(quan)新的(de)(de)(de)(de)转化。

文献详情：

Iron-Mediated Nitrate Reduction at Ambient Temperature forDeaminative Sulfonylation and Fluorination of Anilines. 

Tim Schulte, Deepak Behera, Davide Carboni, Annika Höppner, Felix Waldbach, Javier Mateos, Ahmet Altun, Markus Leutzsch, Moritz L. Krebs, Tobias Ritter*. 

J. Am. Chem. Soc. 2025

//doi.org/10.1021/jacs.4c17981

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