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在本研(yan)究(jiu)中，研(yan)究(jiu)者首先(xian)筛选了(le)含有不(bu)同取代基的(de)对叠(die)氮苄(bian)醇(chun)前体(ti)，并(bing)验证了(le)其体(ti)外超声还原效率（图1A）。成功筛(shai)选(xuan)出叠氮还(hai)原效率超过50%的化合(he)物用于(yu)键合(he)活性药(yao)物。此外，研究(jiu)者进一步探究(jiu)了超声还(hai)原叠氮的机制。揭(jie)示了超声可(ke)有(you)效扩增(zeng)自(zi)(zi)由(you)基(ji)水(shui)平，如羟基(ji)自(zi)(zi)由(you)基(ji)（图1B）和超(chao)氧阴离子自由(you)基(ji)（图(tu)1C），并且在声敏剂核黄素四丁酸酯（TBR）的作用下(xia)，这种效果(guo)进一步被放大。加入自由(you)基捕(bu)获(huo)剂显著抑制叠氮(dan)还原(yuan)也说明了对叠氮(dan)苄(bian)醇前体的超声(sheng)还原(yuan)是(shi)通(tong)过自由(you)基机制介导的（图(tu)1D）。

图1. 超声(sheng)还原条件的筛(shai)选和(he)自(zi)由(you)基(ji)机制验证(zheng)。

基于上述结果(guo)，研究者对键合活性模型药物阿霉素（DOX）的PAzBC前(qian)药进行了筛选，得到(dao)兼具最佳(jia)超声还原效率和自消除(chu)效率的四氟取代(dai)对叠氮苄氧(yang)羰基前(qian)体(ti)（4F-PAzBC）。这种4F-PAzBC平台可(ke)适配多种活(huo)性基(ji)团（氨基(ji)、羟(qiang)基(ji)、巯(qiu)基(ji)），成功应用于阿霉素（DOX）、喜树碱（CPT）和(he)6-巯基嘌呤（6-MP）等抗癌药物。体外实验表明，4F-PAzBC基(ji)前药的叠氮还原效率最(zui)高超(chao)过99%，活性药物释放率最高接(jie)近40%。

图(tu)2. PAzBC前药的(de)超声还原能力验证。

为了更(geng)进一步(bu)验证叠氮超声还原过(guo)程的潜(qian)在机制，研究者对4F-PAzBC前药进(jin)行了密度泛函(han)理论 （DFT） 计算，并证实(shi)了(le)这种超声还原反应过程的顺(shun)利进行。

图3. 验证 4F-PAzBC 前药的(de)超(chao)声还原自消除机制(zhi)。

细胞实验显示，不同活性(xing)基团(tuan)前药的毒性(xing)较原型药物分(fen)别降低了4.1-115.5倍(bei)，表明基于 4F-PAzBC 的前药在没有超声触发的情况下保持(chi)无活(huo)性(xing)，证(zheng)实(shi)了(le)其安全性(xing)。选择DOX-N₃作为模型药(yao)物，通(tong)过超声(sheng)激活在不同肿(zhong)瘤细胞模型中均表现出(chu)高选择(ze)性激活，选择(ze)性杀伤效果(guo)分别(bie)提升了(le)11.9-169.5倍。 

图4. 在(zai)细胞水平上验证 4F-PAzBC 前药。

动物水(shui)平上，使用(yong)DOX-N₃在(zai)CT26结肠(chang)癌小鼠模型上验证了这(zhei)种基于(yu)PAzBC前药(yao)的治疗(liao)效果，发现联合(he)超声(sheng)和声(sheng)敏剂(ji)核黄素四丁酸(suan)酯（TBR）的治疗方案实(shi)现了(le)97.7%的肿瘤抑制(zhi)率，且未引(yin)发的心脏毒性，这进(jin)一步证实了(le)基于(yu) PAzBC 的(de)前药的(de)超(chao)声选(xuan)择性激活机制。 

图5. DOX-N₃对CT26荷(he)瘤(liu)BALB/c小鼠的(de)体内抗肿(zhong)瘤效果。

该工作首次证实了物理(li)治疗级超(chao)声可(ke)以(yi)有效(xiao)激活 PAzBC 前体以释放活性药物(wu)，并阐明了超(chao)声诱(you)导激活的(de)潜在分子机制，揭示了物(wu)理治疗级超(chao)声启动单电子转移 （SET）和(he)氢原子转(zhuan)移 （HAT） 过(guo)程。这(zhei)项(xiang)为未来超声激活前药结构的(de)合理(li)设计奠(dian)定了基础，为开发更有效、更精确的(de)治疗策略提供了新思路。 

刘(liu)芷(zhi)麟，中国科学院长春应化所副研究员，吉林省青科协会员，入选吉林省青年科技人才托举工程等，以第一/通讯(xun)作者在Adv Mater、Natl Sci Rev、ACS Nano、Biomaterials、J Control Release、Chem Eng J、CCS Chem、Nano Today、Aggregate等(deng)SCI期刊发表文章20余篇，申请(qing)PCT专利1项，中(zhong)国发明专利13项，其中已授(shou)权专利6项。

汤朝晖，中国科学院长春应化所研究员。国家杰出青年科学基金获得者（2020年(nian)），入选中(zhong)国(guo)科学(xue)院青(qing)年(nian)创新促进(jin)会“优秀会员”，研究(jiu)方(fang)向为有机高分子生物医用材料(liao)，在Adv Mater、J Am Chem Soc、ACS Nano、Biomaterials、Adv Sci等期刊发表文(wen)章130余篇，h-index 52。申(shen)请中国(guo)发明专(zhuan)利40余(yu)项，其中已授(shou)权专利30余项，申请PCT专利2项(xiang)，获授权美国专利(li)1项。

文献详情：

Ultrasound-Triggered Activation of p-Azidobenzyloxycarbonyl-based Prodrugs via Radical-Mediated Cascade Elimination

Hang Xu, Mengfei Zheng, Daping Ye, Junyan An, Zhilin Liu*, Zhaohui Tang*, Xuesi Chen. 

Journal of the American Chemical Society,2025

//doi.org/10.1021/jacs.5c03878

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