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为打破这一局限，莱斯(si)大学 Hans Renata 教授联合上海交通大(da)学李健副教授、复旦大学李付琸研究员，于6月(yue)16日在(zai) Nature Chemistry 发表了题为 “Synthesis of diverse terpenoid frameworks via enzyme-enabled abiotic scaffold hop” 的研究论文。该团队(dui)提出了一种全新(xin)的天然(ran)产物合成(cheng)策略：通过生物催化引(yin)入一个“通用跃(yue)迁把手”，结合自由基(ji)或正(zheng)离子(zi)驱动(dong)的(de)(de)非生(sheng)物骨(gu)架重排，实(shi)现在(zai)单一酶促中(zhong)间(jian)体(ti)基(ji)础上，合成多(duo)个结构完全不同的(de)(de)天(tian)然产(chan)物。这项研究以香紫苏内酯(zhi)为统一起点(dian)分子(zi)，首(shou)先利用工程化细胞色素(su)P450酶在(zai)其(qi)C3位选择性引入一个手性羟基(ji)，该官(guan)能团不仅(jin)提(ti)供后(hou)续(xu)化学转化所需(xu)的(de)(de)反应位点(dian)，更被巧妙地设计为诱(you)导骨(gu)架跃迁重(zhong)排的“功能(neng)把手(shou)”。在完成酶催化步骤后(hou)，研究(jiu)团队通过一(yi)系列精(jing)心设计的(de)(de)(de)非(fei)生物转化，包括自(zi)由基重排和阳离子诱导的(de)(de)(de)环化与(yu)断裂(lie)，实现了骨架(jia)的(de)(de)(de)多样性(xing)重构。这一(yi)策(ce)略极具(ju)革命性(xing)地打破(po)了传(chuan)统“一(yi)个(ge)(ge)目标(biao)对(dui)应(ying)一(yi)个(ge)(ge)路径”的(de)(de)(de)思维(wei)惯性(xing)，展示了从一(yi)个(ge)(ge)统一(yi)的(de)(de)(de)氧化中间体出(chu)发，通过骨架(jia)的(de)(de)(de)精(jing)确重塑，构建出(chu)多个(ge)(ge)具(ju)有完全不同碳框(kuang)架(jia)的(de)(de)(de)天然产物分子的(de)(de)(de)可能(neng)性(xing)。

具体而言，该方法成(cheng)功实现了四(si)种(zhong)具有重要(yao)生物活性(xing)的天然产(chan)物的高效合成(cheng)，分别是 merosterolic acid B、cochlioquinone B、(+)-daucene 和 dolasta-1(15),8-diene。其(qi)中(zhong)，merosterolic acid B、cochlioquinone B 和 dolasta-1(15),8-diene均(jun)为首次合(he)成。这些天然(ran)产(chan)物(wu)分别属(shu)于(yu)不同(tong)的(de)结(jie)(jie)构(gou)类别，展(zhan)现了(le)(le)该(gai)策略在(zai)结(jie)(jie)构(gou)多(duo)样性上的(de)广泛适用性。更为重要的(de)是，该(gai)研究(jiu)不仅在(zai)化(hua)学方法学上提供了(le)(le)新思(si)路(lu)，更在(zai)逆合(he)成(cheng)逻(luo)辑上提出了(le)(le)具有启发性的(de)新模型。传统逆合(he)成(cheng)分析往往是从目标分子出发，寻找其(qi)前体分子，并(bing)逐步(bu)逆推至(zhi)可获得的(de)原料；而(er)在(zai)该(gai)工作中，研究(jiu)者则(ze)是从一(yi)个(ge)通用的(de)酶(mei)促(cu)氧化(hua)中间(jian)体出发，利(li)用其(qi)内(nei)在(zai)的(de)可重塑性，通过精巧的(de)化(hua)学诱导，向多(duo)个(ge)终极骨架“正(zheng)合成(cheng)”发(fa)散。这种“骨架跃(yue)迁导(dao)向”的(de)(de)思维方式打破了经典逆合成(cheng)模式的(de)(de)线性(xing)限制(zhi)，提(ti)出了一种(zhong)更具(ju)系(xi)统性(xing)和(he)前瞻(zhan)性(xing)的(de)(de)结构(gou)建构(gou)路径。该(gai)策略(lve)(lve)的(de)(de)核心优势在于(yu)其(qi)通用性(xing)和(he)模块化(hua)潜力。一方面，酶促氧化(hua)步(bu)骤(zhou)具(ju)有高(gao)度位点选择(ze)性(xing)与立体选择(ze)性(xing)，可通过酶工程进(jin)一步(bu)调控氧化(hua)位点；另(ling)一方面，后续的(de)(de)化(hua)学重排步(bu)骤(zhou)亦具(ju)有高(gao)度可编程性(xing)，可通过反应条(tiao)件的(de)(de)调整引导(dao)不同的(de)(de)骨架跃迁(qian)方向(xiang)，从而实现结构(gou)多样性(xing)。这种(zhong)“酶促导(dao)向(xiang) + 化(hua)学分化(hua)”的(de)(de)协同策略(lve)(lve)，为未来天然产物的(de)(de)模块化(hua)合成(cheng)铺平了道路。

此外，该研(yan)(yan)究还展示了酶工程(cheng)与有(you)机合(he)成的(de)(de)深度融(rong)合(he)在天(tian)然(ran)产(chan)物全合(he)成中(zhong)的(de)(de)巨大(da)潜力。通过对天(tian)然(ran)酶的(de)(de)工程(cheng)改造，研(yan)(yan)究团队成功(gong)获得了能够在非天(tian)然(ran)底物上高效催化位点(dian)选择性氧化反应(ying)的(de)(de)P450变(bian)体(ti)，克服了(le)传统生物(wu)催化(hua)(hua)在底(di)物(wu)范围(wei)和(he)反(fan)应(ying)位点(dian)控制方(fang)面的(de)(de)限制。与自由基化(hua)(hua)学(xue)和(he)阳离子驱动策略(lve)的(de)(de)协同(tong)使用，进一步提升(sheng)了(le)整体(ti)反(fan)应(ying)系(xi)统的(de)(de)可控性和(he)复杂(za)性处理(li)能力。从更宏观(guan)的(de)(de)角度来看，该研究对药物(wu)化(hua)(hua)学(xue)和(he)天(tian)然(ran)产物(wu)衍生物(wu)库的(de)(de)构建(jian)亦(yi)具有重要启发意义。通过构建(jian)具有可塑(su)性骨架(jia)的(de)(de)中间体(ti)，并以此为平台进行(xing)多方(fang)向的(de)(de)结构发散，能够在短时间内构建(jian)出(chu)包含不同(tong)碳骨架(jia)和(he)官能团修饰的(de)(de)天(tian)然(ran)产物(wu)类似物(wu)库，极大拓展了(le)可探索的(de)(de)化(hua)(hua)学(xue)空间。这对于新药筛(shai)选、先导(dao)化(hua)(hua)合(he)物(wu)优(you)化(hua)(hua)以及生物(wu)活性机制研究等(deng)具有直接促进作用。

总之，该研(yan)究不(bu)仅实现(xian)(xian)了多(duo)个天然产物的(de)首(shou)次高效(xiao)合成(cheng)，更提出了一(yi)种具(ju)有普适性的(de)新型合成(cheng)策略：通过酶催化(hua)引入结构可控的(de)中间体，并以其为枢(shu)纽，利用非(fei)生物化(hua)学实现(xian)(xian)骨架的(de)多(duo)样性重塑(su)。这(zhei)种“从中间(jian)体出发(fa)(fa)，向多目标分(fen)子(zi)发(fa)(fa)散”的(de)思维方式(shi)为合(he)成(cheng)化学(xue)提(ti)供了一种前所未有的(de)范式(shi)转换，有望在未来成(cheng)为天然(ran)(ran)产物(wu)合(he)成(cheng)的(de)通用策略之一。随着(zhe)酶(mei)工程技术(shu)和自由基化学(xue)的(de)发(fa)(fa)展，这(zhei)一方法(fa)的(de)应用范围和潜(qian)力将进(jin)一步扩大，为复杂天然(ran)(ran)产物(wu)的(de)合(he)成(cheng)与功能研究开启新篇章。

文献详情：

Synthesis of diverse terpenoid frameworks via enzyme-enabled abiotic scaffold hop 

Heping Deng, Junhong Yang, Fuzhuo Li, Jian Li & Hans Renata ;

Nat. Chem.2025 

//doi.org/10.1038/s41557-025-01852-6

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