login_汇富娱乐「一家高质量的游戏平台」

最近，多个(ge)研究团(tuan)队都报道了采(cai)用烯还(hai)原酶催化(hua)的去(qu)对称化(hua)反应来实(shi)现(xian)具有γ-季碳立体(ti)中心环己烯(xi)酮的(de)高(gao)立体(ti)选择(ze)性合成。在此基础上(shang)，研究人员设想(xiang)基于烯(xi)还原酶催(cui)化前(qian)手(shou)性硅杂环己二(er)烯(xi)酮的(de)去对称化反(fan)应，实(shi)现γ，γ-二取代硅杂环己烯(xi)酮(tong)的对(dui)映选择(ze)性合成。基(ji)于上述设想，研究(jiu)人(ren)员(yuan)首先以硅杂环己二烯(xi)酮(tong)1a为模板底物，对实(shi)验室保存的(de)(de)20个(ge)烯还原酶(mei)进行筛选，发(fa)现(xian)其(qi)中17个(ge)酶(mei)展(zhan)现(xian)出(chu)≥75%的(de)(de)转化率(lv)（图1）。有趣(qu)的(de)(de)是，根(gen)据(ju)所用酶(mei)的(de)(de)不同，可分别获(huo)得(S)-构型产物或(R)-构(gou)型产物，表现出良好(hao)的对映(ying)互补性。当使用相同烯还(hai)原酶还(hai)原环己二(er)烯酮底(di)物C-1a时，仅(jin)有(S)-构型产物生成(cheng)，说明(ming)存在“碳-硅转换效(xiao)应(ying)”。通过对转化(hua)率(lv)、对映选择(ze)性及过度还(hai)原副反应(ying)程(cheng)度的(de)综(zong)合评估，研(yan)究人员选择(ze)烯(xi)还(hai)原酶(mei)XenB和XenA用于后续(xu)研(yan)究，分别用来催(cui)化(hua)合成(cheng)(S)-构(gou)型或(R)-构型的产物。

图1  烯(xi)还原(yuan)酶(mei)催化(hua)去对称化(hua)还原(yuan)硅杂环(huan)己二烯(xi)酮(tong)1a的代表性结果

研究(jiu)人员首先探究(jiu)了(S)-选择性(xing)还原酶XenB的(de)底物(wu)适(shi)用(yong)范围。在(zai)建立的(de)标(biao)准反(fan)应(ying)条件下，XenB可催化(hua)一系列γ，γ-二取代硅杂环己二烯酮的去对称(cheng)化(hua)反应（图2），转化(hua)率(lv)为26-99%，产物光学纯(chun)度优异(yi)（97-99% ee）。通过(guo)调(diao)整酶的用量，可进一(yi)步提高转化(hua)率(lv)或者(zhe)降低过(guo)度还原副(fu)反应的发生。对于(yu)上述相同底(di)物，(R)-选择性还原酶XenA也表现出(chu)较(jiao)好(hao)的适用性（转化率为(wei)5-99%，ee值为(wei)55-99%，图2），但催化效果仍略逊于XenB。此外，针对(dui)部分底物，另一(R)-选(xuan)择性还原酶OYE3展(zhan)现(xian)出比XenA更为优异的(de)催化效果。

图2 烯还原(yuan)酶(mei)催化硅杂环己二烯酮1的去对称(cheng)化反应(ying)

为探究(jiu)(jiu)上(shang)述烯还原酶催(cui)化(hua)反应体(ti)系的合成应用(yong)价值，研究(jiu)(jiu)人员对(dui)4个硅(gui)杂环己二烯酮类似(si)物进行(xing)了(le)半制(zhi)备级规(gui)模的还原，可以高(gao)达88%的分离(li)收率(lv)获得目标产物，光学纯度为97-99% ee（图3A）。此外，研究(jiu)(jiu)人员还对(dui)酶催(cui)化(hua)产物(R)-2a开展了两(liang)个衍生(sheng)化反应，将其高(gao)效转化为具(ju)有复杂(za)结(jie)构且具(ju)有潜(qian)在生(sheng)物活性的有机硅烷（图3B）。

图3 (A) 硅杂环己烯酮 (R)-2a、(R)-2d、(S)-2j和(he)(R)-2m 的(de)半制(zhi)备级规(gui)模酶法合(he)成；(B) (R)-2a的衍(yan)生化反应

研究人员利用分子(zi)(zi)动力(li)学模拟揭(jie)示了XenA与XenB展(zhan)现出互补(bu)立体选择(ze)性的分子(zi)(zi)机制(zhi)。通过将(jiang)模板底(di)物1a对(dui)接至蛋白结构，从(cong)而构建酶(mei)-底物复合(he)物，再进行(xing)分(fen)子(zi)动力学(xue)模(mo)拟。结果表明，XenA更倾向于生成(cheng)(R)-构(gou)型(xing)产(chan)物（图4），而(er)XenB更(geng)倾向于(yu)生成(S)-构型(xing)产物(wu)(wu)，这(zhei)些(xie)都(dou)与(yu)实验结果相一致(zhi)。此(ci)外，研究(jiu)人员也利用(yong)分子动力(li)学模拟对研究(jiu)中所观察到的 “碳(tan)-硅转换效(xiao)应（含硅底物(wu)(wu)1a比含碳底物C-1a更容易(yi)被还原(yuan)）”进(jin)行(xing)了阐(chan)释。

图(tu)4 分(fen)子动力学模(mo)拟(ni)中(zhong)XenA的底物结(jie)合模式

综上，该(gai)研(yan)究不仅为(wei)获得手性γ，γ-二取(qu)代硅杂环己烯酮类化合(he)物提供了一种高效(xiao)且对映选择性(xing)互补的合(he)成方(fang)法，更(geng)展(zhan)现了酶催化在构建(jian)高值含(han)硅立体(ti)中心(xin)有机硅烷(wan)方(fang)面的可行性(xing)与巨大潜力(li)。

复旦大(da)学博士(shi)后吴小凡为论文的第一作(zuo)者，陈芬儿院(yuan)士(shi)和黄则度(du)副教(jiao)授为论文的(de)通讯作(zuo)者。该研究(jiu)得到了国家(jia)重点研发计划（2021YFA0911400）和国家(jia)自然科学基金(jin)（22071033）的(de)资(zi)助(zhu)。