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过渡金(jin)(jin)属催化(hua)的不对称(cheng)氢化(hua)因其高效、易于工(gong)业化(hua)的优点，被广泛应(ying)用(yong)于手性化(hua)合物合成。近几十年来，铑、钌、铱、钯等稀有(you)金(jin)(jin)属催化(hua)剂取得(de)了(le)显(xian)著成果。然而，这(zhei)些金(jin)(jin)属储(chu)量(liang)有(you)限、价格昂贵、毒性较(jiao)大，严重(zhong)限制了(le)其在工(gong)业生产中的广泛应(ying)用(yong)。

针对这些挑战，近期研(yan)究重点(dian)转向利用地球(qiu)储量丰富的丰(feng)产金属（如铁(tie)、钴、镍、铜）作为经济、易(yi)得且低(di)毒的(de)(de)替代催化(hua)(hua)剂。尽管(guan)取得了显(xian)著进展，但(dan)与稀有金属体系相比，这些催化(hua)(hua)剂的(de)(de)活(huo)性(xing)普遍较(jiao)低(di)，且尚未实(shi)现工业化(hua)(hua)应用。因此，提(ti)升其(qi)催化(hua)(hua)效率(lv)成(cheng)为亟待解决的(de)(de)核心问题(ti)。上海交通大学张万斌教授团队近年来(lai)一(yi)直致力于在丰产金属(shu)催化不对称氢化反应(ying)的研(yan)究，发现反应中存在(zai)催(cui)化剂与(yu)底物之间弱吸引(yin)相(xiang)互(hu)作用的协同催(cui)化效应，据此成功(gong)开发了(le)一系(xi)列(lie)高效的金属催(cui)化不(bu)对称氢化（Pd: Angew. Chem. Int. Ed.2013, 52, 11632; Angew. Chem. Int. Ed.2016, 55, 8444; Nat. Commun.2018, 9, 5000; Rh: Angew. Chem. Int. Ed.2019, 58, 11505;J. Am. Chem. Soc.2024, 146, 25312; Ru: J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 25312; Ni: Angew. Chem. Int. Ed.2019, 58, 7329; Angew. Chem. Int. Ed.2020, 59, 5371; Nat. Commun.2020, 11, 5935; Nat. Chem.2022, 14, 920;Angew. Chem. Int. Ed.2023, 62, e202214990;Nat. Commun.2024, 15, 5482;J. Am. Chem. Soc.2025, 147, 342; Co: Angew.Chem. Int. Ed.2019, 58, 15767; Cu: Angew. Chem. Int. Ed.2023, 62, e202306380; Angew. Chem. Int. Ed.2024, e202416313），通过精确调控底物与(yu)催化剂间的(de)弱非共(gong)价相互作(zuo)用，特别是(shi)CH/π···HC/π和CH···O/N相互(hu)作(zuo)用来优化(hua)催化(hua)反(fan)应(ying)过程。如在(zai)手性配(pei)体中引入叔丁基（tBu）基团，成(cheng)功稳(wen)定了过渡态，显著提(ti)升了地球(qiu)丰(feng)产金属催化不对称氢化的反(fan)应活性，该方(fang)法有效利(li)用了多(duo)重吸引(yin)色散(san)作(zuo)用（MADI）。

在底物中选择性引入保护基团是很多(duo)催化(hua)转化(hua)中(zhong)的(de)一种有(you)效(xiao)的(de)常用策略(lve)(lve)，既可(ke)精准调(diao)控(kong)化(hua)学(xue)选择性(xing)，又(you)能大幅(fu)提升催化(hua)效率。近日，该团队成功(gong)开发出一种调(diao)控(kong)底(di)物(wu)保护基策略(lve)(lve)，实现(xian)了(le)环(huan)外α-亚烷基琥珀酰亚胺的不对称氢化反应。通过密度(du)泛函理(li)论（DFT）计算(suan)结合动力学(xue)实验，系统(tong)探(tan)究了保(bao)护基(ji)对催化性(xing)能的影响机制。结果表(biao)明，保(bao)护基(ji)与催化剂之(zhi)间的弱(ruo)非共(gong)价(jia)相互(hu)作(zuo)用(yong)在(zai)催化活(huo)性(xing)中发挥关(guan)键作(zuo)用(yong)，且二(er)者(zhe)呈现出(chu)正相关(guan)。特(te)别(bie)是在(zai)使用(yong)tBu作为保护基时，催(cui)化(hua)体系展现出(chu)(chu)优异的活性(xing)与对映(ying)选择性(xing)，表现出(chu)(chu)显(xian)著的优势(shi)。该研究不(bu)(bu)仅为理解非共价相互(hu)作用在(zai)不(bu)(bu)对称催(cui)化(hua)中的作用机(ji)制提供了(le)新的视(shi)角，也凸显(xian)了(le)该策略在(zai)推动(dong)绿色可持续催(cui)化(hua)向工(gong)业化(hua)转(zhuan)化(hua)方面的潜在潜力（图1）。

图1 手性琥珀(po)酰亚胺衍生物及其合(he)成方法

为研(yan)究(jiu)催化剂-底物(wu)弱非共价相互作(zuo)用(yong)与催化活性的关联(lian)性，作者选(xuan)用了带有远端(duan)N-保护基的α-亚烷基琥珀(po)酰亚(ya)胺类底物。这(zhei)些保护基远离不饱(bao)和(he)双(shuang)键位置(zhi)，可(ke)最大程度降(jiang)低其对(dui)映选(xuan)择性的影响。在进行密度泛函(han)理论（DFT）计算之前，作者首先(xian)评估(gu)了(le)氢(qing)化反(fan)应的(de)可行性，并确(que)定了(le)关键(jian)过渡态结(jie)构。

在确定了最优反应条件后，作者进一步探究反应机理与决速步骤，以明确(que)DFT计算所(suo)需(xu)的关键过(guo)渡态（图2）。首先，通过氘代标记(ji)实验确定了α-亚烷基琥(hu)珀酰亚胺还原(yuan)的两个氢全部来源于氢气(qi)。反应级数实验(yan)进一步(bu)证实(shi)反应对(dui)氢气压力呈(cheng)一级(ji)关系，对(dui)底物浓度(du)呈(cheng)零级(ji)关系。综合(he)实(shi)验结(jie)果推测可能的反应机理(li)：第(di)一步是(shi)Ni-H复合物的负氢对α碳的直接加(jia)成（无(wu)需(xu)H₂直接(jie)参与），而后续直接(jie)依(yi)赖氢气压力(li)的氢解(jie)步(bu)(bu)骤被(bei)确认为反应的决速(su)步(bu)(bu)。

图2机理实验

在(zai)最优反应条件和反(fan)应机理研究的基础(chu)上，作者(zhe)系(xi)统(tong)性地研究了N-保护(hu)基对催化剂(ji)-底(di)物间弱非(fei)共价相互作用的影响（图3）。作者(zhe)采(cai)用DFT计算（过(guo)渡态 TS2a 和TS2a1–4(R)）和动力学实(shi)验(yan)，分析了(le)带有支(zhi)链（N-tBu、N-iPr）、直(zhi)链（N-nPr、N-Et）以及小(xiao)体(ti)积（N-Me）保护基的底物。结果显示，引(yin)入更大支链的N-tBu保(bao)护基使相互作用能显著(zhu)增加2.0 kcal/mol，反应转化(hua)率也提升至13.2%/h。这一趋势与DFT计算所(suo)得的(de)催化(hua)剂-底物间(jian)非共(gong)价相互作(zuo)用能(neng)的变(bian)化(hua)(hua)一(yi)致。这(zhei)些结果明确建立了相互作(zuo)用强度与催化(hua)(hua)效率(lv)之(zhi)间(jian)的正(zheng)相关关系。此外(wai)，作(zuo)者通过控制实(shi)验排除了另一(yi)种(zhong)可能(neng)性(xing)(xing)：即催化(hua)(hua)活性(xing)(xing)的提升源于(yu)大位(wei)(wei)阻保护基在底物或产(chan)物强极性(xing)(xing)官能(neng)团附近产(chan)生的空间(jian)位(wei)(wei)阻效应，该效应抑(yi)制了竞争性(xing)(xing)配位(wei)(wei)。

图3N-保护基效应的反应机理与动力学分析

进一步地，过渡态TS2a(R) (tBu) 与 TS2a4(R) (Me) 的(de)结构分析揭(jie)示了丰(feng)富的(de)弱非共价相互作用（图4）。这一发现证实了 N-tBu 体系中存(cun)在更广(guang)泛的(de)弱非共价相互作用(yong)网(wang)络，与其(qi)增强的(de)反应活(huo)性相符。进一(yi)步的(de)能量分解分析(xi) (EDA) 定量(liang)表明(ming)，TS2a(R) (tBu) 中的弱非共价(jia)相(xiang)互作用比 TS2a4(R) (Me) 强 2.0 kcal/mol（−42.6 vs. −40.6 kcal/mol），显(xian)著突出了弱非(fei)共(gong)价相互作(zuo)用(yong)(yong)对催化活性的关键调控(kong)作(zuo)用(yong)(yong)。

图4TS2a(R) (tBu) 和TS2a4(R) (Me)的(de)结构

在优化反应条件的基础上(shang)，作者考察(cha)了该(gai)催化体系的(de)底物适用范围（图5）。一(yi)系(xi)列N-tBu保护(hu)的(de)底(di)物被高(gao)效(xiao)转化为相应的手性琥珀酰亚胺产物，具有优异的对(dui)映选(xuan)择(ze)性（94–99% ee）和(he)高产(chan)率（最高达99%）。其(qi)中，2-萘基底物（1t）表现出最高的对映选择(ze)性（99% ee）。此外，烷基取代(dai)的底物（1u–w）也顺利(li)发生(sheng)加氢(qing)反(fan)应，得到产物2u–w，产率(lv)为(wei)94–99%，对(dui)映选择性为(wei)95–98% ee。

图5底物(wu)范围(wei)

为(wei)了进一步评估该反(fan)应的实用性，作者在(zai)克级规模(mo)上以底(di)物/催化(hua)剂比例（S/C = 4000）进行了催化(hua)氢化(hua)（图6a）。使用过量的 Ni(OAc)₂·4H₂O，模版底物(wu)1a 以 97% 的(de)收率和 95% ee 转化(hua)为(wei) 2a，其催化效率超越了在(zai)类似(si)转化中使用的(de)稀有金(jin)属体系（S/C ≤ 2000）。随后，作者探究了(le)手(shou)性琥(hu)珀(po)酰亚胺的各种应(ying)用与转(zhuan)化。包括手性(xing)抗惊厥抑制剂3（收率(lv)99%，94% ee），抗(kang)病毒(du)药物2x（收率98%，94% ee），手(shou)性抗(kang)惊厥(jue)抑(yi)制剂4（收率 80%，98% ee），人(ren)白细胞弹(dan)性(xing)蛋(dan)白酶抑制剂6（收率(lv) 87%，90% ee），手性(xing) 3-苄基吡咯烷(wan) 8（收(shou)率71%，94% ee）， RIPK1 抑制(zhi)剂 11（收率 67%，>99% ee）等（图(tu)6b-c）。

图6克级规模反应及产(chan)物的衍生应用研究(jiu)

为(wei)了探究该(gai)镍催化(hua)(hua)不(bu)对(dui)称氢化(hua)(hua)反应的催化(hua)(hua)循环机(ji)理，作者进行的DFT计算（图7）。该催化循环始于中性镍氢二膦配合物I与(yu)底物1a 的配(pei)位，形成中(zhong)间体II。随后发生负(fu)氢(qing)迁移(yi)，该过(guo)程经历两个竞争(zheng)性的过(guo)渡态TS1a(S) 和TS1a(R)，形成(cheng)中间体III。接着，氢(qing)气配位到III 上(shang)生成物种IV，IV 通过速率(lv)决定步骤和对映选择性决定步骤的过渡态TS2a 释(shi)放产(chan)物2a，并再生出活性催化剂I。计(ji)算得出的R- 和S- 路径之间(jian)的ΔΔG‡ 值为 -2.7 kcal/mol，对(dui)应(ying) 98% ee 的对(dui)映(ying)选(xuan)择性(xing)，这与实(shi)验(yan)结果 97% ee 高(gao)度吻合。该分析突显了(le)过渡态 TS2a(R) 在决定对映选择性中的关键作用(yong)。

图7可能(neng)的(de)机理及关键过渡态的(de)DFT计算

对TS2a(R)和TS2a(S)进行的能量分(fen)(fen)解分(fen)(fen)析（EDA）表明，其对映选(xuan)择性来源于(yu)不同(tong)的关键因(yin)素(su)（图8）。虽然强相互作(zuo)用能之和（E_Ele、E_Ex和 E_Orb）以及变形能(neng)之和(he)（E_Dist(cat)和 E_Dist(sub)）有利于S-产物的形成，差(cha)值达 2.1 kcal/mol（TS2a(R)为 -207.7 kcal/mol vs. TS2a(S)为 -209.8 kcal/mol），但 TS2a(R)中更(geng)强的弱非共价相互作(zuo)用（TS2a(R)为 -42.6 kcal/mol vs. TS2a(S)为 -39.0 kcal/mol）将(jiang)总相互作用(yong)能差(cha)异缩(suo)小至(zhi) -1.5 kcal/mol。这一转变(bian)最终有(you)利于 R-产物的形成。

图8TS2a(R)和TS2a(S)的EDA分析

综上(shang)所述，本(ben)研究突显了(le)增强α-亚烷基琥珀酰(xian)亚胺类底(di)物与(yu)镍催化剂之间弱(ruo)非共价相互作用(yong)(yong)在催化反应中所起的重要作用(yong)(yong)。通过在底(di)物中引入大位(wei)阻的N-保(bao)护基(ji)团，催化活性得到显著提升(sheng)（S/C = 4000）。DFT计算与(yu)动力学实(shi)验证实(shi)，这些弱非共价相互作用的强度与(yu)催化效率呈相关。机(ji)理研究进一步阐明(ming)该催化循环(huan)经(jing)历α-氢加成(cheng)与速率决定步(bu)骤β-氢解离的分步(bu)过程，而R-构型过渡(du)态(tai)中增强(qiang)的弱非共价相互作用为高的对映选(xuan)择性提供了合理(li)解释，也(ye)为催(cui)化剂性能表现(xian)建立了理(li)论(lun)依据。

该成果近期发表于(yu)Angew. Chem. Int. Ed.上，上海交通大学化学化工(gong)学院博(bo)士生蔡新红为该论文(wen)的第一作(zuo)者，博士(shi)生罗亦聪提供了(le)理论(lun)计(ji)算支持(chi)，上海交通大(da)学张万斌教(jiao)授(shou)、陈建中副研究员为该论文(wen)的通讯作者。

，上(shang)(shang)海交(jiao)通(tong)大(da)(da)(da)学(xue)讲席教授，国家(jia)(jia)重(zhong)点(dian)(dian)研发计划项目负(fu)责人。张万斌教授长期从事(shi)不对称催化和(he)药物及其关(guan)(guan)键中(zhong)间体的高效合(he)成(cheng)方法(fa)研究。主持国家(jia)(jia)重(zhong)点(dian)(dian)研发计划项目、国家(jia)(jia)重(zhong)大(da)(da)(da)新药创制专项、国家(jia)(jia)自(zi)然(ran)科(ke)学(xue)基(ji)金(jin)委(wei)重(zhong)大(da)(da)(da)、重(zhong)点(dian)(dian)及面上(shang)(shang)项目以及上(shang)(shang)海市(shi)科(ke)委(wei)、教委(wei)和(he)经信委(wei)重(zhong)大(da)(da)(da)和(he)重(zhong)点(dian)(dian)科(ke)研项目等(deng)。相关(guan)(guan)研究成(cheng)果已(yi)发表包括Science、Nat. Chem.、CCS Chem.、J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.和Nat. Commun.在内的SCI论文300余篇(pian)，获得(de)授权(quan)发明专利(li)50余项(xiang)。在此基(ji)础(chu)上(shang)实现了贝(bei)达喹(kui)啉、青蒿(hao)素、瑞德西韦、布立西坦、薄荷醇(chun)、香(xiang)芹酮(tong)和(he)系列檀香(xiang)等(deng)手性药(yao)物和(he)香(xiang)料工(gong)业化(hua)(hua)合(he)成(cheng)的(de)关键技术(shu)突破，多项(xiang)成(cheng)果获得工(gong)业化(hua)(hua)应用。入选(xuan)宝钢优(you)秀教(jiao)师(shi)特等(deng)奖、国(guo)(guo)家“万人计划(hua)”教(jiao)学(xue)名师(shi)、中国(guo)(guo)化(hua)(hua)学(xue)会会士，上(shang)海领军(jun)人才和(he)上(shang)海市优(you)秀学(xue)术(shu)带头人。曾获国(guo)(guo)家自然(ran)科学(xue)二(er)等(deng)奖，上(shang)海市自然(ran)科学(xue)奖一(yi)(yi)等(deng)奖、中国(guo)(guo)产学(xue)研合(he)作创新成(cheng)果奖一(yi)(yi)等(deng)奖和(he)上(shang)海市产学(xue)研合(he)作优(you)秀项(xiang)目奖特等(deng)奖等(deng)多项(xiang)奖励(li)。

张万斌教授课题组一直致(zhi)力(li)于新(xin)型(xing)手(shou)性(xing)(xing)配体(ti)和催(cui)化剂(ji)的(de)(de)设计合(he)成和应(ying)用，以(yi)及(ji)高(gao)效不对(dui)称(cheng)催(cui)化反(fan)应(ying)的(de)(de)开(kai)发。与(yu)(yu)此同(tong)时，课题组还与(yu)(yu)工(gong)业界紧密合(he)作，将开(kai)发的(de)(de)手(shou)性(xing)(xing)配体(ti)、催(cui)化剂(ji)以(yi)及(ji)高(gao)效不对(dui)称(cheng)催(cui)化反(fan)应(ying)应(ying)用于手(shou)性(xing)(xing)药物、手(shou)性(xing)(xing)香料及(ji)其(qi)关键中间体(ti)的(de)(de)可工(gong)业化高(gao)效合(he)成。

张(zhang)万斌(bin)课题组(zu)主页：//wanbin.sjtu.edu.cn/

文献详情：

Enantioselective Nickel-Catalyzed Hydrogenation of α-Alkylidene SuccinimidesEnabled byWeak NoncovalentInteractions

XinhongCai, Yicong Luo, Jianzhong Chen,* and Wanbin Zhang*

Angew. Chem. Int. Ed.2025, 64,e202510401.

//doi.org/10.1002/anie.202510401

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