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第一作(zuo)者：张曦、徐德忠 (共同一作)

通讯作者(zhe)：卢忠林教(jiao)授、刘睿副(fu)教授

通讯单位(wei)：北京(jing)师范(fan)大学(xue)化学(xue)学(xue)院，放射性(xing)药(yao)物教育(yu)部重点(dian)实验室(shi)

论文 DOI： 10.1002/anie.202505041

北京师范(fan)大学化学学院卢忠林教授团队一(yi)直从事(shi)非病毒基因(yin)载体(ti)的设计(ji)合成，并系统深入研究(jiu)多功能(neng)载体(ti)在核酸和化疗(liao)(liao)药物递送方面的性能(neng)及其肿瘤协同治疗(liao)(liao)。近期(qi)，该团队在(zai)《Angew. Chem. Int. Ed.》上报道(dao)了一(yi)种(zhong)创新(xin)的多功(gong)能聚(ju)酯纳米平台（BFN₂-DR/HIF-1α siRNA@O₂ NPs）。该平台巧妙地整合了光敏(min)剂(ji)、载氧全氟碳链、GSH响应核酸(suan)凝聚(ju)单元[12]aneN₃,以及靶向肽iRGD，成(cheng)功实现了(le)氧气(qi)输送(song)与(yu)基因(yin)治疗(liao)（靶向沉默HIF-1α）的协(xie)同递送。该(gai)纳(na)米系统能够有效逆转肿瘤缺氧、重塑肿瘤微环(huan)境、促(cu)进核(he)酸的溶(rong)酶体(ti)逃(tao)逸，从(cong)而显著提升光动(dong)力疗(liao)法(fa)和基因(yin)疗(liao)法(fa)在4T1乳(ru)腺癌中(zhong)的疗(liao)效，体(ti)内抑瘤(liu)率高达87%。这(zhei)是首(shou)例将此类(lei)多模(mo)态治疗(liao)策略集成于单(dan)一嵌段聚合物载体(ti)的研究。

基因治疗(GT)和光(guang)动(dong)力治疗(PDT)是极具前景(jing)的肿瘤治疗策(ce)略。然而(er)，两(liang)者在临(lin)床应(ying)用上面临(lin)关键挑战(zhan)：核酸药物(wu)常被溶酶体捕获而(er)失效；而(er)PDT的疗效则严(yan)重受(shou)限于肿(zhong)瘤(liu)内部的缺(que)氧微(wei)环境(jing)。同(tong)时，肿(zhong)瘤(liu)内高水平的谷胱甘肽会中和PDT产生的(de)活(huo)性氧，进一步削弱治疗效果。因此，开发能(neng)够同时克服溶(rong)酶体屏障(zhang)、缓解肿瘤缺氧、消(xiao)耗(hao)GSH并实现靶向递(di)送的多功能纳米平台(tai)，对于协(xie)同提升GT和PDT疗效(xiao)至关重要。

本研究(jiu)核心(xin)在于设计并合成了(le)多功能(neng)嵌(qian)段聚酯载体BFN₂。该(gai)载体以BODIPY为光敏剂引发开环(huan)聚(ju)合(he)，引入长链全氟碳链用(yong)于高效携带氧气，并连(lian)接GSH响(xiang)应的[12]aneN₃单(dan)元用于(yu)凝聚核酸（如HIF-1α siRNA）和消耗GSH。在辅(fu)助脂(zhi)质DOPE和(he)靶(ba)向肽DSPE-PEG-iRGD的协同下，BFN₂可高效(xiao)装载氧气和siRNA，形成靶向纳米(mi)粒BFN₂-DR/HIF-1α siRNA@O₂。BFN₂-DR/HIF-1α siRNA@O₂ NPs能够精准靶向4T1细(xi)胞表面的(de)整合素(su)受体，实现高效的(de)细(xi)胞内化。一旦进(jin)入细(xi)胞，载体中的(de)贮备O₂即(ji)被释放，缓解肿(zhong)瘤缺氧(yang)状态。光(guang)照下产生的(de)¹O₂不仅直接对肿瘤细胞产生毒性，还能(neng)破坏溶酶体膜，使得更多NPs释放出来到(dao)细胞质中(zhong)。随后，NPs内部的(de)二硫(liu)键在肿瘤(liu)细胞内高还(hai)原环(huan)境下发生(sheng)断(duan)裂，这一(yi)过程(cheng)不仅降低了细胞内GSH浓(nong)度，削弱了肿瘤细胞的(de)(de)抗氧(yang)化防(fang)御机(ji)制，还触发了载体骨(gu)架的(de)(de)解(jie)离，从而有效地(di)释放出HIF-1α siRNA。HIF-1α作为(wei)调(diao)节肿瘤(liu)缺氧适应的关(guan)键转录因子，其(qi)表达的下调(diao)能够进一步缓解PDT诱(you)导的肿瘤缺氧(yang)，形(xing)成(cheng)正(zheng)反馈(kui)循环(huan)，显著(zhu)增强(qiang)PDT的疗效，并(bing)促(cu)进肿瘤细胞的凋亡。体外和(he)体内研究表明，BFN₂-DR/HIF-1α siRNA@O₂NPs 通过多模式协同作用机制，实(shi)现了(le)对肿(zhong)瘤缺氧环境的深度重塑(su)与精准调控(kong)，在PDT和siRNA协同治疗(liao)下具有显著的4T1肿(zhong)瘤抑制(zhi)作用，表明(ming)该系统作为一种高效的(de)纳米(mi)治(zhi)疗(liao)平台(tai)具有(you)很大的(de)前(qian)景（图1）。 

图(tu)1.用以克服癌症治疗中的(de)缺氧抵抗、协(xie)同增(zeng)强(qiang)基因沉默与光动力治疗的多功能聚(ju)酯纳米复合物构建：顶部示意图展示了BFN₂-DR/HIF-1α siRNA@O₂杂化纳米粒的制备过程(cheng)，右下(xia)方图(tu)示阐释(shi)了其细胞运(yun)输机制。

本(ben)研(yan)究(jiu)成功开发了一(yi)种基于多功能聚酯（BFN₂）的自组装纳米平台，首次(ci)在单一嵌段聚合(he)物载体中(zhong)整合(he)了光动力激活、高效载氧、GSH消耗、核酸缩合(he)/响应性释放及主(zhu)动(dong)靶向等多种功(gong)能。该平台(tai)通(tong)过协同(tong)递送氧气和HIF-1α siRNA，并结合PCI效应促进溶酶体逃逸(yi)，实现了对(dui)肿瘤缺氧微环境的(de)高效重塑和对(dui)基因/光(guang)动(dong)力治疗的显著增效，在4T1乳腺(xian)癌模型中展现出高达87%的(de)肿瘤(liu)抑制(zhi)率。这项工作不(bu)仅为(wei)解决肿瘤(liu)治疗中溶(rong)酶体逃逸和缺(que)氧耐(nai)药(yao)等(deng)核心难题提供(gong)了(le)创新策略(lve)，也(ye)为(wei)设计(ji)开发下一(yi)代高效、协(xie)同的(de)多模态肿瘤(liu)纳米药(yao)物开辟(pi)了(le)新途(tu)径。

卢忠林，北京师范(fan)大学教授、博士生导师，国务院政府(fu)特殊津贴获得者(zhe)，北京(jing)高(gao)校教学名师。兰州大学(xue)学(xue)士和(he)硕士，南京大学(xue)博士，中山大学(xue)博士后，德国、瑞士和(he)加拿大做“洪堡(bao)学者”和博士后。研究方向为化学生物学和超分子(zi)化学，包括非病毒基因载体设计和超分子(zi)仿生组装，已(yi)在J. Am. Chem. Soc., Chem. Rev., Angew. Chem. Int. Ed., Org. Let., ACS AMI等期刊发表论文180多篇(pian)

刘睿，北(bei)京师范大学副(fu)教授(shou)、硕士(shi)生导师。博士毕业(ye)于纽约(yue)州(zhou)立大学布法罗分校。研究方向(xiang)包括非天然(ran)折(zhe)叠体、超分子自组(zu)装(zhuang)等(deng)。已在(zai)J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Org. Let.等期刊发(fa)表论文100多篇(pian)。

文献详情：

A Multifunctional Polyester Nanoplatform for the Synergistic Anticancer: Enhanced Photodynamic Therapy and Targeted Gene Silencing 

Xi Zhang,  De-Zhong Xu,  Wen-Jing Zhao,  Xin-Yue Han,  Zhong-Lin Lu,  Rui Liu

Angew. Chem. Int. Ed. 2025 

//doi.org/10.1002/anie.202505041

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