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在自然界中，生物之间的相互作用是复杂而多样的，涵盖了物理、化学和生物等多个层面。昆虫信息素（Insect Pheromone），作为昆虫体内各种腺体或细胞产生并分泌到体外的微量化学物质，是昆虫种内和种间通讯的重要化学媒介，其在昆虫的求偶、交配、觅食、聚集、产卵、导航定向、防御报警和种间识别等行为中发挥重要作用。因此，昆虫信息素的开发与利用，是实现精准调控害虫行为、推动害虫绿色可持续防控发展的关键突破方向。而鉴定和合成昆虫信息素是实现这种绿色防控策略的必要环节。尽管已有超过3000种昆虫的信息素被发现和鉴定，但是全面揭示一个特定的信息素在昆虫体内的生物合成途径鲜见报道，其原因是昆虫信息素的生物合成研究极具挑战性，很多情况下缺少有效的研究手段，例如：很难开展昆虫体内的遗传学实验，很难有效地利用化学分离手段来鉴定微量的信息素分子等。

北京时间2025年6月26日，国际顶级学术期刊《自然（Nature）》在线发表了北京大学雷晓光团队与中国科学院动物研究所康乐团队合作完成的最新研究成果“Decoding 4-vinylanisole biosynthesis and pivotal enzymes in locusts”（解码蝗虫体内4-乙烯基苯甲醚生物合成与关键催化反应酶）。该研究首次解析了蝗虫群聚信息素4-乙烯基苯甲醚（4VA）的完整生物合成途径，成功鉴定出 4VA 的前体化合物以及关键合成酶 4VPMT1 和 4VPMT2，基于酶-底物构效关系的深度解析，研究团队通过设计和筛选开发出特异性小分子抑制剂，成功实现了对蝗虫群聚信息素4VA 生物合成与释放过程的精准化学调控，进而完成了对其群聚行为的人工定向干预。该研究不仅深入揭示了蝗虫群聚信息素生物合成的分子机制，更在理论与技术层面为研发基于信息素调控的害虫精准防控策略奠定了坚实科学基础，为农业害虫绿色防控体系的构建开辟了全新路径。

蝗虫群聚信息素是蝗虫群聚进而形成蝗灾的重要因素之一。康乐研究团队长期开展蝗虫信息素研究，于2020年首次报道了4-乙烯基苯甲醚（4VA）是飞蝗的聚集信息素（Nature 2020）。然而，到目前为止，4VA的生物合成通路与密度依赖的释放机制仍然未知。雷晓光团队长期开展天然产物生物合成研究与生物催化研究，近期在相关领域中做出了多项开拓性研究成果（Nature Chemistry 2020; Nature Catalysis 2021; Science 2024; Accounts of Chemical Research 2024）。为了确定 4VA 的合成通路，康乐团队与雷晓光团队合作，首先确定了 4VA 的合成底物是来源于植物的苯丙氨酸。随后预测了两条4VA的合成通路。通过饲喂或注射稳定同位素标记的候选中间体，最终确定了飞蝗中 4VA 合成通路是：苯丙氨酸（Phe）-肉桂酸（CA）-对羟基肉桂酸（p-HCA）-4-乙烯基苯酚（4VP）最后到 4VA。Phe-CA-p-HCA 的转化在肠道中完成，p-HCA 出肠道随血淋巴扩散并转化为 4VP，最终合成 4VA 释放到体外。此外，蝗虫可以直接从植物中快速获取 Phe、CA和p-HCA（木质素合成关键化合物），只需重点完成最后 4VP 和 4VA 的转化即可（图1）。

　　图1. 蝗虫(chong)群聚(ju)信息素4VA的生物合成通路

由于散居蝗虫不产生 4VA，那么哪些中间体化合物导致了仅有群居蝗虫能产生 4VA 呢？研究发现 Phe、CA、p-HCA 和 4VP 均可在群居蝗虫和散居蝗虫的不同组织中检测到。对散居蝗虫饲喂或注射氘代前体均不能产生氘代 4VA，表明群居型和散居型飞蝗 4VA合成差异的关键在于 4VP到 4VA的合成过程。研究证明从 4VP 到 4VA 是由甲基转移酶介导的甲基化反应。通过体内干扰以及体外酶活检测，发现两个关键甲基转移酶 4VPMT1 和 4VPMT2 控制蝗虫体内 4VP 到 4VA 的转化。4VPMT1 和 4VPMT2 的 mRNA 水平和蛋白水平能够正向响应蝗虫种群密度的变化。将4VPMT1 和 4VPMT2 联合 RNAi 干扰后，4VA 的释放量显著下降，群居蝗虫也表现出向散居行为的显著转变。这些结果表明，4VPMTs 是 4VA 生物合成的分子开关，他们的表达和翻译受种群密度的激发。

为了(le)(le)进一步揭示其(qi)催化功(gong)能，研究(jiu)团队解析了(le)(le) 4VPMT2-4VP-SAM 三元复合(he)物的(de)(de)晶体结构(gou)。对结合(he)构(gou)象分(fen)析以及定(ding)点(dian)(dian)突变实验(yan)验(yan)证发(fa)现 4VP 与(yu) 4VPMT2 中的(de)(de)芳(fang)香(xiang)族氨(an)基(ji)(ji)(ji)酸(suan)残(can)基(ji)(ji)(ji) H137 形(xing)成(cheng)了(le)(le) Pi-Pi 相(xiang)互作(zuo)用(yong)(yong)(yong)。通过对 4VPMT1 的(de)(de)结构(gou)进行建模、分(fen)子对接、动力学模拟以及定(ding)点(dian)(dian)突变实验(yan)发(fa)现 4VP 的(de)(de)结合(he)被一些疏(shu)水残(can)基(ji)(ji)(ji) V278 和 M203 所稳(wen)定(ding)。同(tong)时 Y61 与(yu) 4VP 的(de)(de)苯酚基(ji)(ji)(ji)形(xing)成(cheng)氢键作(zuo)用(yong)(yong)(yong)。此外 4VP 与(yu) 4VPMT1 中的(de)(de)芳(fang)香(xiang)族氨(an)基(ji)(ji)(ji)酸(suan)残(can)基(ji)(ji)(ji) W174 之间形(xing)成(cheng)了(le)(le) Pi-Pi 相(xiang)互作(zuo)用(yong)(yong)(yong)，表明 W174 对 4VPMT1 的(de)(de)高(gao)活性起到了(le)(le)关键作(zuo)用(yong)(yong)(yong)（图2）。

知(zhi)道了(le) 4VA 的(de)(de)前体(ti)化合物(wu)、关(guan)键合成酶以及结合位(wei)点，研究团队设计(ji)、预(yu)测并(bing)筛选到了(le)几十个可以抑(yi)制(zhi) 4VPMTs 酶促甲基化能力的(de)(de)小分(fen)子(zi)化合物(wu)。其中4-硝(xiao)基苯酚(fen)（4NP）在(zai)体(ti)外(wai)能够以极低的(de)(de)浓度下对 4VPMT1 和 4VPMT2 起到抑(yi)制(zhi)效果。此(ci)外(wai)与(yu) 4VP 相比(bi)，4NP 对 4VPMT1 的(de)(de) KM 值(zhi)更低，具有更高(gao)的(de)(de)结合亲和力，使其成为一种抑(yi)制(zhi) 4VA 产生的(de)(de)最(zui)有效底物(wu)。

　　图2. 关(guan)键甲(jia)基转移(yi)酶的结构解析(xi)与(yu)小分子(zi)抑制剂开发

为(wei)(wei)了(le)研究 4NP 在(zai)体内对 4VPMTs 的(de)抑制作用，在(zai)群(qun)(qun)(qun)(qun)居飞(fei)蝗(huang)体内注(zhu)射了(le)不同(tong)浓度的(de) 4NP。结果表明在(zai)注(zhu)射浓度 0.1 nmol时，4NP 能(neng)够显(xian)(xian)著抑制 4VA 的(de)产(chan)生。此(ci)外(wai)，对群(qun)(qun)(qun)(qun)居飞(fei)蝗(huang)饲(si)喂(wei)(wei)喷洒有4NP的(de)麦苗后(hou)，4VA 的(de)释放量(liang)显(xian)(xian)著下(xia)降，同(tong)时群(qun)(qun)(qun)(qun)居飞(fei)蝗(huang)的(de)行(xing)(xing)为(wei)(wei)显(xian)(xian)著向散居行(xing)(xing)为(wei)(wei)转变。同(tong)样，饲(si)喂(wei)(wei)4NP后(hou)，群(qun)(qun)(qun)(qun)聚化处理的(de)散居飞(fei)蝗(huang)的(de) 4VA 释放量(liang)显(xian)(xian)著下(xia)降，同(tong)时群(qun)(qun)(qun)(qun)聚化处理的(de)散居飞(fei)蝗(huang)仍表现出散居行(xing)(xing)为(wei)(wei)，而对照(zhao)组则表现出显(xian)(xian)著的(de)群(qun)(qun)(qun)(qun)居行(xing)(xing)为(wei)(wei)。因(yin)此(ci)，基于 4VA 前体结构以及(ji)与合成(cheng)酶构效(xiao)关(guan)系设计的(de) 4-硝基苯酚（4NP）能(neng)有效(xiao)地抑制飞(fei)蝗(huang)的(de)群(qun)(qun)(qun)(qun)聚行(xing)(xing)为(wei)(wei)（图3）。

　　图3. 小分子抑(yi)制剂(ji)4-硝基苯酚显著抑(yi)制蝗(huang)虫的群(qun)聚行为(wei)

蝗(huang)虫(chong)(chong)利用植物(wu)中(zhong)(zhong)最常见的(de)氨基(ji)酸(suan)来合成自(zi)己特异的(de)群(qun)聚信息(xi)素(su)(su)，这(zhei)是一个非常精(jing)巧和节省能(neng)(neng)量的(de)适(shi)应策略。鉴于苯丙氨酸(suan)向肉(rou)(rou)桂酸(suan)继而向对羟(qiang)基(ji)肉(rou)(rou)桂酸(suan)的(de)转(zhuan)化过(guo)程是植物(wu)木(mu)质素(su)(su)生物(wu)合成中(zhong)(zhong)的(de)保守途径(jing)，蝗(huang)虫(chong)(chong)能(neng)(neng)够快(kuai)速获取大量生物(wu)合成前体以促进后续转(zhuan)化。借助这(zhei)些植物(wu)源中(zhong)(zhong)间体，蝗(huang)虫(chong)(chong)仅需两步反应即(ji)可(ke)将其(qi)转(zhuan)化为群(qun)聚信息(xi)素(su)(su) 4VA。同时，群(qun)居(ju)型飞蝗(huang)通(tong)过(guo)精(jing)准调控 4VPMTs 的(de)表达，即(ji)可(ke)完(wan)成 4VP 到 4VA 的(de)生物(wu)转(zhuan)化，从而实(shi)现信息(xi)素(su)(su)的(de)释放(fang)和终止。4VPMTs 介导的(de)甲基(ji)化将 4VP 的(de)羟(qiang)基(ji)转(zhuan)化为 4VA 的(de)甲氧基(ji)，不仅能(neng)(neng)降(jiang)低分(fen)子(zi)亲(qin)水(shui)性(xing)，还能(neng)(neng)增(zeng)强(qiang)挥(hui)发性(xing)。这(zhei)些适(shi)应性(xing)机制显著降(jiang)低了(le)蝗(huang)虫(chong)(chong)的(de)能(neng)(neng)量与物(wu)质消耗，极大提(ti)高(gao)了(le)群(qun)聚信息(xi)素(su)(su) 4VA 的(de)合成效(xiao)率，同时显著增(zeng)强(qiang)了(le)其(qi)应对环境变化的(de)灵活性(xing)与适(shi)应性(xing)。

4VPMTs 是(shi)(shi)(shi)4VA生物(wu)(wu)(wu)合成的(de)(de)关键(jian)酶，也是(shi)(shi)(shi)抑(yi)制(zhi)蝗虫(chong)聚集的(de)(de)重要靶点。作为(wei)底物(wu)(wu)(wu)类似(si)物(wu)(wu)(wu)，4NP 酚羟基(ji)的(de)(de)亲(qin)(qin)核性(xing)因吸电子(zi)硝(xiao)基(ji)的(de)(de)存在(zai)而显著(zhu)降(jiang)低，使其成为(wei)反应活性(xing)较弱的(de)(de)底物(wu)(wu)(wu)。值得注意(yi)的(de)(de)是(shi)(shi)(shi)，4NP 与 4VPMTs 的(de)(de)结合亲(qin)(qin)和(he)力高于 4VP，从(cong)而能竞争性(xing)占据酶活性(xing)位点。从(cong)蛋(dan)白结构特征(zheng)来看，4NP 与 4VPMTs 的(de)(de)特异性(xing)相互(hu)作用既保证(zheng)了抑(yi)制(zhi)剂的(de)(de)选择性(xing)，又能最大(da)限度避免干扰其他代谢通路时(shi)产生的(de)(de)脱(tuo)靶效应。

该研究通过系统性解析蝗虫群聚信息素 4VA 的生物合成路径，精准鉴定关键合成酶，并以此为靶点设计出高效特异的小分子抑制剂，成功实现了对蝗虫信息素合成的靶向化学调控及群聚行为的人工干预。这一成果不仅深度揭示了昆虫化学通讯的分子机制，更创新性地为害虫防控提供了全新策略—­—通过干预昆虫信息素通路实现行为调控，而非依赖传统化学农药。其成果将有力推动害虫防控模式的革命性转变—­—从过度依赖化学杀虫剂的传统模式，向精准化、绿色化的行为调控模式跃迁，为农业害虫综合治理体系的革新奠定了坚实的理论根基与技术支撑，有望在保障粮食安全、守护生态环境与人类健康领域发挥深远影响（图4）。

　　图4. 蝗虫群聚信息素(su)4VA的生物合成解码与操控

中(zhong)(zhong)(zhong)国(guo)(guo)科(ke)(ke)(ke)学(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)院动(dong)(dong)物研究所(suo)郭(guo)晓(xiao)(xiao)娇(jiao)、北(bei)(bei)京(jing)大(da)(da)(da)学(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)高磊（现为武(wu)汉大(da)(da)(da)学(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)教授）、中(zhong)(zhong)(zhong)国(guo)(guo)科(ke)(ke)(ke)学(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)院动(dong)(dong)物研究所(suo)李(li)世炜为论文的(de)共同第一作(zuo)者(zhe)，中(zhong)(zhong)(zhong)国(guo)(guo)科(ke)(ke)(ke)学(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)院动(dong)(dong)物研究所(suo)康乐与北(bei)(bei)京(jing)大(da)(da)(da)学(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)雷晓(xiao)(xiao)光为共同通(tong)讯作(zuo)者(zhe)。中(zhong)(zhong)(zhong)国(guo)(guo)科(ke)(ke)(ke)学(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)院动(dong)(dong)物研究所(suo)、北(bei)(bei)京(jing)大(da)(da)(da)学(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)与河北(bei)(bei)大(da)(da)(da)学(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)的(de)多位研究生(sheng)为本研究做出了(le)重要贡献。该工作(zuo)得到了(le)国(guo)(guo)家(jia)自然科(ke)(ke)(ke)学(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)基(ji)金项目(mu)、国(guo)(guo)家(jia)重点研发计划(hua)，中(zhong)(zhong)(zhong)国(guo)(guo)科(ke)(ke)(ke)学(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)院国(guo)(guo)际合(he)作(zuo)项目(mu)，北(bei)(bei)大(da)(da)(da)-清华生(sheng)命科(ke)(ke)(ke)学(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)联合(he)中(zhong)(zhong)(zhong)心，北(bei)(bei)京(jing)分子科(ke)(ke)(ke)学(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)国(guo)(guo)家(jia)研究中(zhong)(zhong)(zhong)心，新(xin)基(ji)石基(ji)金会等(deng)的(de)支持(chi)。

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