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手性(xing)胺(an)类化合物在(zai)医药(yao)和农药(yao)等领(ling)域具(ju)有重(zhong)要应用价值(zhi)。其中，肼作为胺类化合物的重要衍生结构之一(yi)，不仅可用(yong)于构(gou)建氮杂(za)环化合物，还是药物(wu)设计中的关键药效团。然而，α-季碳手性(xing)肼类(lei)化(hua)合物的不对称合成仍面临诸多挑战。已有(you)策略，如酶催(cui)化动力学拆分、酮(tong)腙亲核(he)加成、偶氮(dan)二羧酸酯(zhi)的亲电胺化及C-H胺化等(deng)，在(zai)底(di)物普适性和合成(cheng)效率方仍有提(ti)升空间(jian)。因此(ci)，开发高效、高立体选择性的合成新方法对药(yao)物化学研究等具有重要意义（图1）。

不对称炔丙基胺(an)(an)化反应已(yi)被成功应用于手性(xing)胺(an)(an)类(lei)化合(he)(he)物的合(he)(he)成，但在(zai)α-季(ji)碳(tan)手(shou)性胺的合成(cheng)方面进展缓慢(man)，尤其是在(zai)α-季碳(tan)炔丙基肼的合成(cheng)领域仍属(shu)空白(bai)。一方面(mian)亚丙二烯基铜(tong)(copper allenylidene)中间体的潜(qian)手性碳距离金(jin)属(shu)中心有三(san)根化学键，需(xu)克服远程(cheng)手性控制(zhi)难题（Nat. Synth. 2023, 2, 1020）；另一方面，还(hai)需解决肼类化合(he)物因α-效应导(dao)致亲(qin)核性增强，从而引发消(xiao)除副反应、毒化金属催化剂以及区域选择(ze)性调控等(deng)多重(zhong)问(wen)题。

图1 背景介(jie)绍(shao)及工作(zuo)设想

周(zhou)剑(jian)和(he)周(zhou)锋团队长期致力于吡啶C4位含大位阻功能基的(de)新型吡啶(ding)双噁唑啉（PYBOX）的发展及(ji)其在挑战性(xing)不对称催化(hua)反应(ying)中(zhong)的应(ying)用研究（Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202301470; Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 8488; Chem. Sci. 2020, 11, 97; Org. Lett. 2020, 22, 1270; ACS Catal. 2017, 7, 8588）。前(qian)期发展了兼具吡啶C4位(wei)大位阻烷氧(yang)基(ji)和噁唑啉(lin)C5位(wei)手性传导(dao)基的空间受限PYBOX配(pei)体，通过两者协同作用增强远程(cheng)手性控制，成(cheng)功(gong)实现(xian)了高底物普(pu)适性(xing)(xing)和高对映(ying)选(xuan)择性(xing)(xing)的简单酮衍生手性(xing)(xing)炔丙醇酯的不对称炔丙基(ji)胺化反应（Nat. Chem. 2024, 16, 521），构建了一系列(lie)手(shou)性α-季碳炔丙胺及衍(yan)生物。最近，他们进一步发展了(le)吡啶C4位具有大位阻苄硫(liu)基的手性传导型PYBOX配体，以增强(qiang)远程手性控制；同时结合(he)三氟乙醇与肼类(lei)化合物之间的多重氢(qing)键作用调控(kong)肼的碱性/亲核性，抑(yi)制N-N键旋转及消除等(deng)副反应，成(cheng)功(gong)实现了简单芳基和烷基酮衍生炔(gui)丙(bing)醇(chun)酯的(de)不(bu)对(dui)称(cheng)不(bu)对(dui)称(cheng)炔(gui)丙(bing)基肼化反应（图(tu)2）。

图2 反应条件(jian)筛选及三氟乙醇作用研究

该催化(hua)体(ti)系展(zhan)现出(chu)优(you)秀的底物适(shi)应性：芳(fang)基-烷基酮或双烷基酮衍生的炔(gui)丙(bing)醇酯均可高效转化(hua)为α-季碳炔丙基(ji)肼，取得优秀的(de)产率和对映(ying)选(xuan)择性。此外(wai)，不(bu)同电子和位阻效(xiao)应的(de)芳香酰肼类亲核试剂均表现出良好(hao)的(de)兼容性。值得注意的(de)是，该(gai)策略可(ke)拓展至羟(qiang)胺(an)衍生物，成(cheng)(cheng)功合成(cheng)(cheng)了(le)多种(zhong)直链型(xing)α-季(ji)碳炔丙基羟胺化(hua)合物，解决了传统方法难以构建此类化合物(wu)的合成(cheng)难题（图3）。

图3 简单酮衍生底物拓展

此外(wai)，α-季碳乙炔基环氧化合物、环碳酸(suan)酯等类型底物，该催(cui)化体系下同样(yang)可(ke)顺利转化为相应手性α-季碳炔(gui)丙基肼(jing)衍生物(wu)，进一步证实了方(fang)法的(de)广泛适用性(xing)（图(tu)4）。

图4 环氧、环碳(tan)酸酯等(deng)类型(xing)底物拓展

所得α-季碳炔丙基肼类化合(he)物可(ke)作为多(duo)功(gong)能(neng)合(he)成砌块，可(ke)通过多样化转化制备(bei)结构(gou)丰富(fu)的含氮杂(za)环化合物。例(li)如(ru)，通过分子内(nei)环化可构(gou)建多(duo)种五元氮杂环；通过CuAAC反应引入三唑环可实现齐多夫定等药物分(fen)子的修(xiu)饰。此外，作者还发(fa)展了二氧(yang)化碳参与的不对(dui)称(cheng)炔(gui)丙基(ji)肼化-羧化环(huan)化串联反应(ying)，成功合成a-季碳(tan)手(shou)性2-噁唑烷酮类(lei)化合(he)物（图5）。

图5 克级(ji)规模、衍生化(hua)及串(chuan)联反应

为(wei)深入(ru)了解反(fan)应机制(zhi)，研(yan)究团队(dui)与四(si)川(chuan)大学(xue)王欣(xin)教(jiao)授合作开展了系统的理(li)论计(ji)算研(yan)究。X射线单晶衍射分(fen)析与(yu)DFT计算表明：PYBOX配(pei)体C4位的苄硫(liu)基取代显著(zhu)增强了配(pei)体的Lewis碱性，使得(de)Cu-N键长缩短，从(cong)而提升(sheng)催化剂的(de)远程手性控制(zhi)能力。DFT计算进(jin)一步揭(jie)示，三氟乙醇(chun)与酰肼之(zhi)间(jian)存(cun)在C–F···H–N等多重氢键(jian)作(zuo)用，有(you)利于稳定反(fan)应(ying)优势(shi)过渡态中的π-π堆(dui)积和C-H/π相互作用，同(tong)时加剧不利过(guo)渡(du)态(tai)中的空间排斥(chi)，双重作用(yong)协同提高了反应的对映选择性控制（图6）。

图6 机理研究

综上所述，周(zhou)剑和周(zhou)锋(feng)教授团队基(ji)于(yu)所发展的(de)兼具大(da)位阻(zu)功能基(ji)和手性传导(dao)基(ji)的空间(jian)受限(xian)PYBOX配体(ti)，实现(xian)了高(gao)底物普适性和高(gao)对(dui)映选择性的(de)简单酮衍生炔丙醇酯的(de)不对(dui)称炔丙基肼化(hua)反应，为α-季碳(tan)手性肼(jing)类化合物的合成(cheng)提供(gong)了一(yi)种新方(fang)法(fa)。这一成(cheng)果(guo)近期(qi)发(fa)表(biao)在Nature Communications上(shang)。华东师(shi)范大学(xue)周剑教授(shou)、周锋教授(shou)和四川大学王欣教授(shou)为共同通讯作者(zhe)，巩艺博士为第一作者(zhe)。上述研究得到了国家自然科(ke)学基金委（21971067, 22171090），国(guo)家重点研发计划（2020YFA0710200），上海市科技创新行动计划（No.20JC1416900），上海(hai)市教委创新(xin)计划(hua)（2023ZKZD37）和中央高校(xiao)基本(ben)科研(yan)业务费(fei)的(de)支持。

周剑，华东师范大学教授、博士生导师，国家杰出青年基金和国家优秀青年基金获得者。本科毕业于四川师范大学；2004年毕业(ye)于中科(ke)院上海有机(ji)所(suo)，获理学(xue)博士学(xue)位(wei)，导师：唐勇(yong)研究员；先后(hou)在日本东京大学(xue)Shu Kobayashi和(he)德(de)国马普(pu)煤(mei)炭(tan)研究所Benjamin List课题(ti)组(zu)从事博士后研究(jiu)后，于2008年底加入华东师范大学化学与分子工程学院，目前担任上海分子治疗与新药创制工程技术研究中心主任。研究兴趣在于立足协同催化的理念，结合新催化剂和新型双功能硅试剂的设计开发，发展导向具有手性季碳的药物优势骨架的不对称催化构建(jian)新方法。在Nat. Chem., Nat. Synth., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. In. Ed., Nat. Commun., Chem. Sci., Acc. Chem. Res., Chem. Rev.等期刊(kan)上(shang)发(fa)表论(lun)文(wen)120多篇。目(mu)前担任中国化(hua)(hua)学(xue)会《化(hua)(hua)学(xue)学(xue)报》、英国皇家(jia)化(hua)(hua)学(xue)会《Organic Biomolecular Chemistry》等(deng)刊物的(de)顾(gu)问编委。

课题(ti)组主页(ye)：//faculty.ecnu.edu.cn/_s34/zj2_9193/main.psp

周(zhou)锋，华东师范(fan)大学教授、博(bo)士生导师。本科毕业于(yu)四(si)川师范(fan)大学；2014年毕(bi)业于华东师范大学(xue)（导(dao)师周剑教授），获理(li)学(xue)博士学(xue)位并留(liu)校工作，2021年破格晋升为教(jiao)授。主要围绕二氧化碳的高选择性转化(hua)开(kai)展研究工作。基(ji)于协(xie)同催化(hua)策略和(he)电化(hua)学方法(fa)，结合新催化(hua)剂的设计开(kai)发，发展导向手性杂环(huan)和(he)羧酸等高附(fu)加值化合(he)物的二氧化碳(tan)高选择性(xing)转化新反应。在Nat. Chem., Nat. Synth., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. In. Ed., Chem. Sci.等(deng)期刊上(shang)发表论文40余篇。目(mu)前担任《中国化(hua)学快报(bao)》和《有机化(hua)学》期刊(kan)青年编委(wei)。

个人主页(ye)：//faculty.ecnu.edu.cn/_s34/zf2_9328/main.psp

王欣，四川(chuan)大学教(jiao)授。本(ben)科(ke)毕业于四川(chuan)师范大学，2002年博士毕业于四川大学（导师田安民教授(shou)），2002-2004年于南(nan)京大(da)学在江元生院士和(he)黎书华(hua)教授指导(dao)下从事博士后研究工作。2004年加入四川大(da)学化学学院(yuan)。主要围绕有机催化反应(ying)机理(li)的理(li)论研究和材(cai)料(liao)分子(zi)设计与模(mo)拟开展工(gong)作。在(zai)Nat. Chem., J. Am. Soc. Chem., Angew. Chem. Int. Ed., Chem. Commun., Org. Lett., Chem. Asian J., J. Phys. Chem. C, Inorg. Chem., Phys. Chem. Chem. Phys.等(deng)期刊上发表论(lun)文80余(yu)篇，SCI他(ta)引数(shu)百余次。主持(chi)和参与国(guo)家自然科学(xue)基金和中物院化材所横向课题等(deng)科研项(xiang)(xiang)目多项(xiang)(xiang)，作为项(xiang)目骨干参与(yu)一项(xiang)工信(xin)部国家重点研发(fa)计划（基于材(cai)料基因工程的(de)组织诱导性骨和(he)软骨修复(fu)材(cai)料研(yan)制）。

个(ge)人主页(ye)：//chem.scu.edu.cn/info/1049/1161.htm

文献详情：

Trifluoroethanol-assisted asymmetric propargylic hydrazination to α-tertiary ethynylhydrazines enabled by sterically confined pyridinebisoxazolines 

Yi Gong, Zheng Zhang, Huijuan Liu, Tao Wang, Mengmeng Jiang, Nan Feng, Peiying Peng, Huimin Wang, Feng Zhou, Xin Wang & Jian Zhou 

Nature Communications,2025

//doi.org/10.1038/s41467-025-59845-5

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