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（图(tu)片来源：J. Am. Chem. Soc.）

目前，已知有超过50种植物来(lai)源的(de)单萜生物碱天然产物，它们具有共同的(de)保守的(de)氮杂双环[4.3.0]骨架，但在立体化(hua)(hua)学构型及氧化(hua)(hua)修饰模(mo)式(shi)上(shang)存在差异（Figure 1A）。其中，备受关注的化合物是Incarvillateine（1），该(gai)分(fen)子展现出(chu)强效镇痛活(huo)性(xing)，且(qie)是传统中药野生植物角(jiao)蒿(hao)（Incarvillea sinensis）的(de)活性成分。针对Incarvilline（2）其结构紧凑但立体(ti)化学复杂(za)的(de)双环核心，目(mu)前已开(kai)发了多种合成(cheng)策(ce)略（Figure 1B）。在首(shou)例不对称合成中，Kibayashi课题组(zu)（J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 16553.）利用环戊(wu)烯酮(tong)（7）的分(fen)子(zi)内Heck偶联(lian)反(fan)应构(gou)建了哌啶环。随后，Bergman与Ellman课题(ti)组（J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 6316.）开发的合成路线则依赖(lai)铑催化的非对映选择性C−H活(huo)化生成(cheng)环戊烷骨架。然而，上(shang)述方法及(ji)所有其他已知合成(cheng)策略中，[4.3.0]-氮杂双环(huan)均通(tong)过多步反(fan)应构建，且立体生(sheng)成中心与(yu)氧化修(xiu)饰模式需在(zai)合(he)成早期(qi)阶(jie)段确立。由此可(ke)见，若要合成该家族其他成员化合(he)物，需通过从(cong)头合(he)成并(bing)可(ke)能(neng)依(yi)赖全新的成环(huan)策略。相比(bi)之下，生物合(he)成路径的设想则提(ti)出：环(huan)烯醚萜(tie)骨架（9，iridoid）可通过酶(mei)促过程(cheng)直接由无环前体8-Oxogeranial（8）组装而成。欢(huan)迎下(xia)载化(hua)学(xue)加APP到(dao)手机桌面，合(he)成化(hua)学(xue)产业资源聚合(he)服务平(ping)台。

（图(tu)片来(lai)源：J. Am. Chem. Soc.）

Uyeda团队假设(she)，利(li)用不对称(cheng)分(fen)子内[4+1]环(huan)加成反应，有望通过单步(bu)转化直接构建完整的(de)[4.3.0]-氮杂双环骨架(jia)。对于含环己烷的稠合双环骨架，I型分(fen)子(zi)内Diels−Alder反应因其在逆合成分析中(zhong)可同时切断中(zhong)心键(jian)与外围(wei)键(jian)、生成无环前体(ti)的特性，是最简单的策略。而与之类似的分子(zi)内[4+1]-环加成反应，虽理论上可构建[n.3.0]型双(shuang)环(huan)骨架，但此类方法在天然(ran)产(chan)物全合(he)成中迄今(jin)未见报道。近(jin)日，美国普(pu)渡大学(xue)Christopher Uyeda团队(dui)报道了一(yi)种镍催(cui)化(hua)不(bu)对(dui)称分子内[4+1]-环加成(cheng)反应，合成(cheng)了一系列[4.3.0]-氮杂(za)双环(huan)产物。该环加(jia)成产物可作(zuo)为通用(yong)前体，通过对(dui)其空间差异化的(de)三取代与(yu)(yu)四取代烯烃进(jin)行区域与(yu)(yu)立体选择性官能(neng)团化，进而制备(bei)六种(zhong)单(dan)萜生物碱（Figure 2A）。

(−)-Incarvillateine（1）的形式(shi)全合(he)成(cheng)（Figure 2B）。酰(xian)胺衍生物(wu)（12）和醇衍生物（13）在(zai)DIAD/PPh₃条件(jian)下进行Mitsunobu反应，可制备所需的环加成前(qian)体（10），收(shou)率为(wei)85%。通(tong)过对配体的筛选后发现(xian)，环加(jia)成前体（10）在^indPyBox/Ni(dme)Cl₂条件下，可(ke)顺利进行不对称分子内[4+1]-环加成(cheng)反(fan)应，可以(yi)52%的收率得到氮杂(za)双环(huan)中间(jian)体(ti)（11），ee为91%。值(zhi)得注(zhu)意的是，单镍(nie)催化剂在分子间[4+1]-环加成(cheng)反(fan)应中完全无效。中间体(ti)（11）与1,1,2-三甲基丙基硼(peng)烷(wan)在(zai)NaBO₃条(tiao)件下进行硼(peng)氢化-氧化反应(ying)，可以78%的收率得到醇中(zhong)间体（14），几乎具有完全的区域和非对映(ying)选择(ze)性。中间体(ti)（14）经进(jin)一步的Ts基团(tuan)脱保护(hu)与还(hai)原(yuan)胺化(hua)反(fan)应，可以两步(bu)58%的总(zong)收率得到中间体（15）。中间体（15）在Pt/C/H₂条(tiao)件(jian)下进行氢化(hua)反应，可以65%的收率得到(dao)(+)-7-epi-Incarvilline（16），dr > 20:1。(+)-7-epi-Incarvilline（16）作为合成(−)-Incarvillateine（1）的前体(ti)。

（图(tu)片来源：J. Am. Chem. Soc.）

关键[4+1]环加成步骤的DFT模型研究(jiu)表明，假定(ding)的(de)镍(nie)亚(ya)乙烯基中(zhong)间体与1,3-二烯烃加成(cheng)时可能存在两种可行的路径，即协同[4+2]环加成或分步(bu)[2+2]环(huan)加(jia)成与随(sui)后的1,3-迁移(yi)（Figure 3A）。在[4+2]环加成路径中，生成S-对映体(ti)产物的过渡态更为有(you)利，而导(dao)致次要R-对(dui)映异构体的相(xiang)应过渡态则不受青睐。对(dui)于[2+2]环加成(cheng)路径，pro-S过渡态能障更(geng)低，pro-R过渡态同样不(bu)受青睐。因(yin)此，DFT计算支持[2+2]-环加成机理。其(qi)次，1,3-二烯的Z-和E-立体异构体，均可(ke)汇聚为相(xiang)同(tong)对映异构体的环加合物(S)-11（Figure 3B）。同时(shi)，10-Z未能异构化为10-E。此外，使用(yong)10-E和10-Z的(de)1:1混合物进行反应时，观察(cha)到两(liang)种(zhong)非对映(ying)异(yi)构体以几乎相(xiang)同的速率反应（Figure 3C）。最后，作者提出了一种(zhong)合(he)理[4+1]-环(huan)加成(cheng)的反(fan)应机(ji)理（Figure 3D）。通过一系列(lie)的C−Cl氧化(hua)加成和(he)Zn还原步骤，生成(cheng)亚乙烯基镍配(pei)合物（20-iii）。配(pei)合物(wu)（20-iii）与1,3-二烯烃近端(duan)双键发生的(de)[2+2]环加成(cheng)反(fan)应，生成四元金属(shu)环中间体（20-v）。在优势过渡(du)态中(zhong)，亚乙烯基单(dan)元与(yu)1,3-二烯烃(ting)上的甲基取代基能够进(jin)入配体茚基未占(zhan)据(ju)的空间象限。20-v经1,3-异构化生成20-vii的过程具有热力学优势，随(sui)后(hou)通(tong)过C−C还原消除(chu)，从而(er)获得最终的环加(jia)成产物。

（图(tu)片来源：J. Am. Chem. Soc.）

(−)-Hydroxyincarvilline（5）的合成（Figure 4A）。氮杂(za)双环中间(jian)体（11）与1,1,2-三(san)甲基丙基硼烷在(zai)NaBO₃条(tiao)件(jian)下进行(xing)硼(peng)氢化-氧化(hua)反应，可以78%的收率(lv)得到醇中间体（14），几(ji)乎具有完全的区(qu)域和非对映选(xuan)择性。醇中间体（14）在(zai)DIAD/PPh₃条件下进行Mitsunobu反应(ying)，可以(yi)96%的收率得到(dao)乙酸酯(zhi)中间(jian)体（21）。中间体（21）通(tong)过氧(yang)气进(jin)行氧(yang)化，并使用NaBH₄原位还原过氧化物中(zhong)间体，可(ke)以44%的(de)收率得(de)到烯丙醇中间体(ti)（22）。通过对氢化条件的筛选(xuan)后发(fa)现，中间体（22）在(zai)Pt−Ni/SiO₂/H₂条件进行氢(qing)化反(fan)应，可以(yi)80%的收(shou)率(lv)得(de)到中间体（23），dr为(wei)7:1。中间体（23）经脱保护(hu)与(yu)N-甲基化反应后(hou)，可(ke)以两步60%的总(zong)收率得到(dao)(−)-Hydroxyincarvilline（5）。

(−)-Isoincarvilline（27）和(he)(−)-Incarvilline（2）的全合成（Figure 4A）。四取代烯烃（21）很容易(yi)进行(xing)催化氢化反应，在Pd(OH)₂/C/H₂条件下可(ke)生成非对(dui)映异(yi)构体25和26（比(bi)例为2:1），而在Pt/C条件下可进行非(fei)对映选择性翻转生成(cheng)非(fei)对映异构体25和26（比例为(wei)1:3）（Figure 4B）。同时，四取代烯烃(ting)（21）在反应性较低的Pd/C条件下(xia)反应，可生成单一非对映(ying)异构体的烯胺中(zhong)间体（24），以及中间体(ti)25和26。并且(qie)，中间体(ti)（24）在Pd(OH)₂/C/H₂或Pt/C条件下均(jun)可进行氢化(hua)反应(ying)，生成氢化(hua)混合物25和26。四取(qu)代烯烃（21）的氘代实验结果表明，异构化是不(bu)可逆的。中(zhong)间体（25）经(jing)脱(tuo)保(bao)护与N-甲基化反应后，可以(yi)两步64%的总收率得到(−)-Isoincarvilline（27）。中间体（25）经(jing)脱(tuo)保护与N-甲基化反应后(hou)，可以两步67%的总收率得到(−)-Incarvilline（2）。

(−)-Tecomanine（4）的全合成（Figure 4A）。醇中间体（14）在(zai)DMP条件下进行氧化(hua)，可以(yi)78%的收率得到酮中间体（28）。酮中间(jian)体（28）在(zai)酸性条件下进(jin)行异构化，可以72%的收(shou)率得到共轭烯(xi)酮中间体（29），dr为(wei)7:1。中间体（29）经进(jin)一步(bu)的还原、脱保护、N-甲基(ji)化与氧(yang)化反(fan)应，可以三(san)步47%的总收(shou)率得(de)到(−)-Tecomanine（4）。

(−)-5-Hydroxyskytanthine（33）与(yu)(+)-Tecostanine（6）的全合(he)成(cheng)（Figure 4A）。氮杂双环中间体（11）与1,1,2-三甲(jia)基(ji)丙基(ji)硼(peng)烷经硼(peng)氢化以(yi)及自由基(ji)脱硼(peng)化反应(ying)，可以(yi)58%的收率得到中(zhong)间体（31），几乎具(ju)有完全(quan)的区(qu)域和非对映选择(ze)性。中间体(ti)（31）通过氧(yang)气进行氧(yang)化，并使用NaBH₄原位还原过氧化物中间体(ti)，可以42%的(de)收(shou)率得到烯丙醇中(zhong)间体(ti)（32）。中间(jian)体(ti)（32）在Pt−Ni/SiO₂条件下进行氢化，可(ke)以89%的收率得到非对映(ying)异(yi)构体中间体（dr为3:1），其经进(jin)一步的脱保护与(yu)N-甲(jia)基(ji)化反应后，可以两步61%的总收率得到(−)-5-Hydroxyskytanthine（33）。或者，中间体（32）在ReO₃OSiPh₃条件(jian)下进行烯丙基转位反应，可以(yi)80%的(de)收率得到(dao)热力学上(shang)更有利的(de)四(si)取代烯烃中间(jian)体（34）。中间体（34）在Pt−Ni/SiO₂条件下(xia)进行氢化(hua)，可以60%的收率得到(dao)非(fei)对映(ying)异(yi)构体中间体（dr > 20:1），其经进(jin)一(yi)步(bu)的(de)脱保护与N-甲基化(hua)反应后，可以两步56%的总收率得到(dao)(+)-Tecostanine（6）。

（图片来源(yuan)：J. Am. Chem. Soc.）

Christopher Uyeda团队报道了一(yi)种镍催(cui)化亚(ya)乙烯(xi)基和1,3-二烯的不(bu)对称分子内[4+1]-环(huan)加(jia)成(cheng)反应，合成(cheng)了一系列[4.3.0]-氮杂(za)双环产(chan)物，反应成功的(de)(de)(de)关键(jian)在于(yu)筛选(xuan)(xuan)出耐受(shou)目标分子中(zhong)甲(jia)基化模式的(de)(de)(de)单镍催化剂，其(qi)可精准调控(kong)环加成过程中(zhong)的(de)(de)(de)立体化学选(xuan)(xuan)择性(xing)。所得环加成产(chan)物含(han)有(you)两个空间差异(yi)性(xing)显著(zhu)的(de)(de)(de)烯烃(ting)位点，通(tong)过区域选(xuan)(xuan)择性(xing)和非对映(ying)选(xuan)(xuan)择性(xing)官能团化，可以发散性(xing)方式高效制备该天(tian)然产(chan)物家族的(de)(de)(de)六种成员。