login_汇富娱乐「一家高质量的游戏平台」

高效获得(de)手(shou)性(xing)分(fen)子的(de)两种对(dui)映(ying)异构(gou)体(ti)(ti)是不对(dui)称合成中最基(ji)本但最具挑战性(xing)的(de)问题(ti)之一。传(chuan)(chuan)统(tong)上，立体(ti)(ti)中心的(de)对(dui)映(ying)体(ti)(ti)发(fa)散性(xing)构(gou)建需要(yao)切换手(shou)性(xing)组分(fen)的(de)构(gou)型(xing)（如手(shou)性(xing)起始原(yuan)料、助剂、催(cui)化剂等）来实(shi)现调控，但相反构(gou)型(xing)的(de)手(shou)性(xing)组分(fen)并不容易获得(de)。因(yin)此，利(li)用非(fei)手(shou)性(xing)参数(shu)调控实(shi)现手(shou)性(xing)硫化合物的(de)对(dui)映(ying)体(ti)(ti)发(fa)散合成，突破了(le)传(chuan)(chuan)统(tong)依赖(lai)手(shou)性(xing)组分(fen)切换的(de)局限(xian)，将在药物拓展、不对(dui)称合成领域发(fa)挥重要(yao)作用。

手性(xing)亚(ya)磺酸酯作(zuo)为含S-O键的硫立体中心(xin)化合(he)物的重(zhong)要前体，已经被开发(fa)了多种不对称(cheng)合(he)成方(fang)法。而(er)硫亚胺酯是亚磺酸酯的氮杂类似物，也是各种氮杂硫(liu)立体(ti)异(yi)构中(zhong)心的通用前(qian)体(ti)，其(qi)不(bu)对称合成(cheng)方(fang)法却很少报道(dao)。氮杂硫(liu)立体(ti)异(yi)构中(zhong)心因其(qi)N-取(qu)代可以提(ti)供额外的修饰位点，形成更多的氢(qing)键(jian)，并增强结构多样性，从(cong)而大大改善一些候选药(yao)物的药(yao)理(li)学参(can)数和理(li)化性质(zhi)。几种重(zhong)要的氮杂(za)S（VI）-基药效团如BAY 1143572已(yi)经进(jin)入临床试验阶段，因此(ci)，硫亚胺酯(zhi)作为多种氮杂硫手(shou)性(xing)中心的重要(yao)前体，其(qi)高效催(cui)化不对(dui)称合成至关重要(yao)（图1）。

图1. 研究背景

近年来，各种含(han)硫(liu)衍生物的新(xin)合成路线的研究(jiu)备受(shou)关(guan)注，也使得(de)硫立(li)体(ti)中心(xin)的不对称合(he)成方法成(cheng)为(wei)研究热点。四(si)川大学华西生物治疗全国重点(dian)实验(yan)室/华西公共卫生学(xue)院（华西第四医院）张鑫(xin)研(yan)究员团队一直致力于有机不对称催化以及硫手性化学研究（Science, 2019, 363, 400; Nature 2022, 604, 298; JACS Au 2023, 3, 700; Chem, 2021, 7, 1451，Sci. Adv. 2024, 10, eadq2768）。在这些研究基础上(shang)，又报道了一种利(li)用试剂调控有机催化手性硫亚胺酯的对映发散性合成的方法，这是第(di)一个试剂调控的有机催化(hua)(hua)的氮(dan)杂硫手性化(hua)(hua)合物的有对映体发(fa)散合成方法，并且(qie)所得到的硫亚胺(an)酯容易转(zhuan)化(hua)(hua)为多样(yang)化(hua)(hua)的氮(dan)杂-S（IV）和(he)S（VI）立中(zhong)心(xin)（图2）。相(xiang)关论文发表在(zai)国际(ji)权威学术期刊Journal of the American Chemical Society上，四川(chuan)大学华西生物(wu)治疗全(quan)国重点实验室博士生崔(cui)为(wei)龙和张骆强副研究员为共同第一作者，四川大学张鑫研究员和浙江工业大学叶欣艺研究员为共同通讯作者。

通过条件(jian)筛选，手性(xing)五(wu)氮胍盐催化剂(ji)PN6与(yu)NCP的(de)组合在反应中提供(gong)了(le)高(gao)水平的(de)对映体(ti)控(kong)制，并(bing)且以95%的(de)产率(lv)和(he)96% e.e.值获得（R）-4。后续通过对溶剂和(he)催化(hua)剂用量的优化(hua)，TCCA代替(ti)NCP为氯化试剂时，在5 min内(nei)即可得到了高对映选择性的(de)（S）-4，收率和ee值分别为94%和95%。因此，经(jing)过(guo)(guo)详细(xi)的条件优化(hua)后，仅通(tong)过(guo)(guo)简单卤化(hua)试剂的调控便可以实现手性(xing)硫亚胺酯的两(liang)种对映体的高对映选择性(xing)合成。

图2. 条件筛选(xuan)

在优化的(de)反应条件下，探(tan)索了用于(yu)合成(cheng)硫亚胺酯(zhi)的(de)两种对映体的(de)方法的(de)底物范围（图(tu)3）。

主要研(yan)究了不(bu)同N-保(bao)护基(ji)和芳基(ji)取代基(ji)亚磺(huang)酰胺底物(wu)。与NCP反应的对映选择性受(shou)到氮原子(zi)上取代基的影响较大，仅(jin)获(huo)得具(ju)有高对映控制(zhi)的产(chan)物（R）-4。而与TCCA反应表现(xian)出(chu)较低的灵敏度，和不同氮(dan)取代(dai)基的次磺酰胺(an)类化合(he)物(wu)以(yi)高的对映选(xuan)择性得到相应产(chan)物(wu)。对位卤代(dai)芳基亚磺酰胺(an)以(yi)高产(chan)率和高对映选(xuan)择性提(ti)供(gong)了相应硫亚胺(an)酯11 - 13的两种(zhong)对(dui)映异构(gou)体。在(zai)邻位(wei)和中位(wei)取(qu)代(dai)的卤素原子同样适用于该方(fang)法(fa)，但邻位(wei)甲基取(qu)代(dai)使（R）-18的ee值降低到64%。另外重点研究(jiu)了含有(you)代他考昔和塞来昔(xi)布药(yao)物(wu)片段的(de)磺(huang)胺(an)类药(yao)物(wu)，并获得了具有高对映体控制的(de)相应(ying)药(yao)物(wu)衍生物(wu)34和35。伯(bo)醇如乙醇、丁醇、新戊醇和2-萘基乙醇等均以高产率和高对(dui)映选择性(xing)得到产物36−42的(de)（R）和（S）-对映异构体。值得注意的是含双键的不饱和醇与次磺(huang)酰(xian)胺1a在NCP存(cun)在下反应，得到（R）-对(dui)映体(ti)47和(he)48，e.e.分(fen)别为(wei)93%和87%。而在使用TCCA的条(tiao)件下(xia)，双键容易被氯化(hua)(hua)而得到氯化(hua)(hua)产物。叁键在两种条(tiao)件下(xia)都具有(you)良好的耐受性，并且(qie)有(you)效地(di)合(he)成了49的(de)（R）和（S）对映异(yi)构(gou)体。N-叔丁氧基羰基和三甲基甲硅烷(wan)基也与该方法相容（50和51）。还研究了(le)仲醇如(ru)异丙醇和环戊醇，并合(he)成(cheng)了(le)所需产物52和53。该略还(hai)可以被用(yong)来将氮(dan)杂-硫立体(ti)中心转化为生物活性醇(chun)如表雄酮和Remdesivir的醇中间(jian)体，以产生相应(ying)的硫亚胺酯(zhi)57和58。

图3. 底物范(fan)围探索

作者通过放大实(shi)验(yan)和对所得对映(ying)体富集的硫亚胺酯的后续转化进(jin)一步验(yan)证了该方法(fa)的实(shi)用性。在NCP和(he)TCCA两种条件下均顺利进行了放(fang)大(da)实验。值得注(zhu)意的是(shi)，与TCCA的克级反(fan)应仍然在5分钟内完成得到1.42 g（S）-4，具(ju)有95% ee值（图4）。使用各种(zhong)格氏(shi)试剂对（S）-4进(jin)亲核取(qu)代，便以高产率(lv)和优(you)异的(de)对映选(xuan)择性生(sheng)成手(shou)性磺酰亚胺59−60。与2-甲(jia)基苯(ben)基溴化镁反应得到的硫亚胺61进一步(bu)用浓硫酸处理得到N-脱保护的产物62。

分(fen)别以LiHMDS和(he)（S）-布洛芬酰(xian)胺为亲核试剂，成(cheng)功地合成(cheng)了对映体富集的64和（S）-65布洛(luo)芬衍生物，并通过X射线衍射确定了(le)64的S构型(xing)。转化得到的手(shou)性次(ci)磺酰胺67可被氯化和氟化以得到(dao)产物68和69，然后被β-雌二醇的酚羟基对(dui)映体特(te)异性地(di)取代以得到(dao)产(chan)物70

图4. 产物转(zhuan)化

该团队随(sui)后设计了一系列实验来探(tan)究可能的机(ji)理(li)以确(que)定氯化剂调(diao)节(jie)的对映体发散机(ji)制。在(zai)A条件A下(xia),用NCP作为(wei)氯化(hua)试剂监测(ce)产物（R）-4在不同反应时间(jian)的ee值，并(bing)整个反应期间ee值保持在94%以上。然后(hou)研究了在条件(jian)B下ee值与氯化试剂TCCA当量关(guan)系(xi)，观察(cha)到TCCA的负载量与产(chan)物（S）-4的ee值之间(jian)的正(zheng)相关性，表明TCCA中只有第一(yi)个(ge)氯原子(zi)对(dui)次(ci)磺(huang)酰(xian)胺(an)的氯化(hua)反应具有高度的对(dui)映(ying)选择性。其次(ci)，选择次(ci)磺(huang)酰(xian)胺(an)11作(zuo)为模型(xing)底物，用¹⁹F-NMR监测反(fan)应过程（图5），产(chan)物（R）-15的增加量与(yu)底物11的(de)减少量不匹(pi)配。特别是底物11在9 h后(hou)几乎(hu)完全消(xiao)耗(hao)，而产物（R）-15继续增加，这些观(guan)察(cha)结果(guo)暗示形成了(le)相(xiang)对稳定的反应中间体，¹⁹F-NMR在62.9 ppm处出现的新信号(hao)进一步支持(chi)了这一假设；该信号(hao)在反应初期增加，最后消失。再(zai)结(jie)合(he)文(wen)献以(yi)及不同氯化试剂NCP和TCCA的(de)倒置对(dui)映体参考，提出(chu)了一种合(he)理的(de)机制：起始亚(ya)磺酰胺在(zai)碱性(xing)条件下去质子化，所得(de)亚(ya)磺酰胺阴离子与手(shou)性(xing)阳离子催化剂PN形(xing)成离子对，引导了(le)用(yong)NCP或TCCA对次磺酰胺阴离子的(de)对映选择性氯化。当使用TCCA时，反应活性高，并迅速被亲核醇取代，得到（S）-硫亚(ya)胺酯。当使用NCP时(shi)，手(shou)性(xing)硫(liu)亚(ya)胺(an)酰氯中间体的(de)形(xing)成伴随(sui)着亲(qin)核邻苯二(er)甲酰亚(ya)胺(an)阴离子的(de)原位形(xing)成，其立即与硫(liu)亚(ya)胺(an)酰氯进行亲(qin)核取代(dai)以产生(sheng)新的(de)中间体（Int II）。Int II反应活性较低(di)，后续逐(zhu)渐被醇类取代(dai)，形(xing)成（R）-硫(liu)亚胺酯，这种取(qu)代反应解释了氯化剂调(diao)控(kong)的(de)对映体分散机理，为了进一(yi)(yi)步验证这一(yi)(yi)机理，与不(bu)同的(de)次(ci)磺酰胺和氯化试剂进行反应，后续通(tong)过高分辨质谱（HRMS）验证中间体（Int II），当使(shi)用NCS和NCP时，成功(gong)地观察到Int II A-E。然(ran)而，在与(yu)TCCA的反应中(zhong)没(mei)有检测到这(zhei)样(yang)的中(zhong)间体，这(zhei)有力地支持了所提出的对映(ying)体发散机制。

图5. 机理实验(yan)

上述工作主要由(you)四川(chuan)大学生物治疗全国重点实验室博士生崔(cui)为龙和张(zhang)骆强(qiang)副研究员共同完成。感谢(xie)感(gan)谢国(guo)家自然(ran)科(ke)学基金(jin)、中(zhong)央高校基础(chu)研究基金(jin)和四川省科(ke)技(ji)计(ji)划的资助(zhu)。

张鑫，特聘研究员，博士生导师，国家海外高层次青年人才，四川省高层次人才，四川大学华西生物治疗全国重点实验室和华西公共卫生学院（华西第四医院）共聘专家。2014年(nian)本科毕业于中国科学技术(shu)大学，导师王细胜教(jiao)授， 2019年于(yu)新(xin)加坡南(nan)洋理工大学获得(de)博士学位，导师(shi)Tan Choon Hong教授(shou)，于2022年加入四川(chuan)大学开(kai)展独立(li)研(yan)究(jiu)工作，研(yan)究(jiu)方向包括有机化(hua)(hua)学、药物(wu)化(hua)(hua)学、新型催化(hua)(hua)剂设计与合(he)成、抗纤维化(hua)(hua)药物(wu)的合(he)成与修饰等，目前以第一作者/通讯作者身份在在Science、Nature、Chem、JACS、Science Advances等著名国际期刊发(fa)表多篇(pian)文章。

课题组(zu)常(chang)年招聘(pin)博士后、博士(shi)、硕士(shi)、科(ke)研助理，欢迎联系（zhx8623@163.com）

文献详情：

Reagent-Regulated Organocatalytic Enantiodivergent Synthesis of Chiral Sulfinimidate Esters

Wei-Long Cui, Luoqiang Zhang, Chu Liu, Junjia Su, Hao-Ran Zhang, Ronggang Ma, Daiqiang Jian, Wanxing Xiang, Xinyi Ye, and Xin Zhang. 

J. Am. Chem. Soc.,2025

//doi.org/10.1021/jacs.5c05035 

长按(an)扫码，查(cha)看(kan)原文