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环丙(bing)(bing)烷独特(te)的(de)结(jie)构(gou)特(te)征和(he)反应活性长期以来一(yi)直是(shi)有机(ji)化(hua)(hua)学(xue)领域的(de)研究重点。这种具有高度(du)环张力的(de)三(san)元(yuan)碳环结(jie)构(gou)能够与亲核试剂、亲电试剂以及自由基化(hua)(hua)合物(wu)发生多种反应。此外，环丙(bing)(bing)烷的(de)构(gou)象刚性特(te)征及其取代基在空(kong)间排(pai)列上的(de)高度(du)定向性，使(shi)其成为药物(wu)化(hua)(hua)学(xue)研究中至关重要的(de)药效团结(jie)构(gou)单元(yuan)。在有机(ji)合成中，烯烃(ting)的(de)环丙(bing)(bing)烷化(hua)(hua)反应是(shi)构(gou)建环丙(bing)(bing)烷骨架(jia)最常用的(de)方法之一(yi)。而传统(tong)的(de)烯烃(ting)直接环丙(bing)(bing)烷化(hua)(hua)方法无法修(xiu)饰(shi)烯烃(ting)α-碳(tan)或β-碳(tan)上(shang)的官能团。近年来，通过开环反应实(shi)现环烷(wan)烃衍生物解构的方(fang)法已成为有机合成中极具吸引力的骨(gu)(gu)架跃迁策略(lve)。基于以上(shang)骨(gu)(gu)架跃迁策略(lve)，作者提出了一种通过"闭环-开环-闭环"策略实现(xian)的解(jie)构性环丙烷(wan)化反应，该反应能够实现(xian)官(guan)能团从一个碳骨架向烯烃α-或β-碳的迁(qian)移(yi)，从而(er)达成环(huan)丙烷(wan)化合物的区域选(xuan)择性合成。具体过程(cheng)如下：（1）烯烃(ting)首(shou)先通过[2+2]环加(jia)成反应形(xing)成高张力环丁烷中(zhong)间体(ti)，该张力为后续反应提供驱动(dong)力；（2）环(huan)张力(li)促(cu)使环(huan)丁烷发生开(kai)环(huan)，在此过程中键(jian)的重(zhong)排(pai)引发官(guan)能团迁(qian)(qian)移(yi)，并通过区域选择性调控决定官(guan)能团迁(qian)(qian)移(yi)方向(xiang)；（3）开环中间(jian)体经(jing)由(you)水(shui)介导的质子穿(chuan)梭过程进行亲核取代，重(zhong)新形成环状结构，最终(zhong)将官能(neng)团高区域选(xuan)择(ze)性地定位至烯烃的α或β位。值得注意(yi)的是，水分(fen)子(zi)在该(gai)过程中作(zuo)为质子(zi)转移(yi)试剂，实现(xian)了对解构(gou)中间体的质子(zi)迁移(yi)（图1）。 

图1. 烯烃的环丙烷化(hua)策(ce)略(lve)。

作者最(zui)初尝试在DMSO溶剂(ji)中(zhong)使用H₂O，通过亚砜叶立德1a和烯烃2a实现了(le)解构性质子转移环丙烷化反应。当反应在100℃下进行12小(xiao)时后，成功获得(de)了预期的1，1-二取代环丙基酮3a，产率为50%。基(ji)于这些(xie)结果，作(zuo)者(zhe)进(jin)一步优化了反应(ying)条件。增加水(shui)的用量显著提高了产物产率。当使(shi)用DMSO/H₂O（1：1）作(zuo)为溶剂时，产(chan)物(wu)的产(chan)率达(da)到(dao)78%。溶剂(ji)筛选实验表(biao)明，DMSO/H₂O（1：1）是最(zui)佳(jia)溶剂体系(xi)；相比之下，单(dan)独使(shi)用H₂O（0.5 mL）作为溶剂仍可(ke)获得75%的产率。DMSO不仅能提高反应(ying)溶剂的沸点(dian)，还能确保反应(ying)体系的均相条件。值得注(zhu)意(yi)的是，在(zai)没(mei)有H₂O存(cun)在的情况下(xia)无法获得产物3a。通过条件优化，确定最佳反应温度(du)为(wei)100℃。将亚砜(feng)叶(ye)立(li)德的(de)用量增加至1.2当(dang)量并未提(ti)高产物的产率。当用CH₃COOH或CH₃CH₂OH替代H₂O时(shi)，目(mu)标产物(wu)的产率有所降低（Table 1）。 

在优(you)化(hua)反(fan)(fan)应(ying)条件(jian)下，作(zuo)者(zhe)系(xi)(xi)统考察了亚砜叶立(li)德与缺(que)电子烯烃的适(shi)用范围。首(shou)先测试了一系(xi)(xi)列烯烃底物，发现该反(fan)(fan)应(ying)对不同取代的丙烯(xi)酸酯均表(biao)现出(chu)良好的兼容性，相(xiang)应环丙烷(wan)产物的产率较高。通过(guo)研究取(qu)代(dai)基(ji)的(de)电(dian)子(zi)效应发现(xian)不同碳链长度(du)的(de)烷基(ji)取(qu)代(dai)基(ji)均能顺利反应并(bing)获得(de)良好产(chan)率(lv)，但含(han)吸电(dian)子(zi)基(ji)团取(qu)代(dai)的(de)苯环取(qu)代(dai)基(ji)的(de)产(chan)率(lv)更高。值得(de)关注的(de)是，N,N-二甲基(ji)丙(bing)烯酰胺(an)和3-氧代-3-苯基丙烯(xi)作为(wei)底(di)物(wu)(wu)时(shi)也表现出良(liang)好(hao)的反应性。进一步研究发现，该反应对非羰基取代的缺电子烯(xi)烃同样(yang)适用(yong)：丙烯(xi)腈和苯基乙烯(xi)砜作为(wei)底(di)物(wu)(wu)时(shi)，均能(neng)以(yi)可接(jie)受(shou)产率获得目标(biao)产物(wu)(wu)。含额外烯(xi)烃基团和额外羰基的底(di)物(wu)(wu)仍能(neng)得到(dao)目标(biao)产物(wu)(wu)。含活泼亚甲基的烯(xi)烃能(neng)选择性地生(sheng)成目标(biao)产物(wu)(wu)，且(qie)亚甲基未发生(sheng)转化。此(ci)外，含DL-薄荷醇(chun)(chun)和胆固醇(chun)(chun)结构的烯烃(ting)也(ye)能以中等产率顺利得到目(mu)标产物（Table 2）。 

接下来(lai)，作者考察了多种亚(ya)砜(feng)叶(ye)(ye)立德(de)(de)(de)(de)(de)的(de)(de)(de)适用范围(wei)。研究发现，不同位置单(dan)取(qu)代(dai)(dai)(dai)的(de)(de)(de)亚(ya)砜(feng)叶(ye)(ye)立德(de)(de)(de)(de)(de)在最(zui)优条件下均能(neng)顺利反(fan)应。无论(lun)是(shi)给电子基(ji)(ji)团(tuan)还是(shi)吸电子基(ji)(ji)团(tuan)取(qu)代(dai)(dai)(dai)的(de)(de)(de)亚(ya)砜(feng)叶(ye)(ye)立德(de)(de)(de)(de)(de)都具有良(liang)好的(de)(de)(de)反(fan)应性，能(neng)以(yi)(yi)中等(deng)至良(liang)好的(de)(de)(de)产(chan)率(lv)转化(hua)为目标环丙烷(wan)产(chan)物。值得(de)注意的(de)(de)(de)是(shi)，与给电子基(ji)(ji)团(tuan)相(xiang)比(bi)，吸电子基(ji)(ji)团(tuan)取(qu)代(dai)(dai)(dai)的(de)(de)(de)亚(ya)砜(feng)叶(ye)(ye)立德(de)(de)(de)(de)(de)表现出(chu)更高的(de)(de)(de)反(fan)应产(chan)率(lv)。特别是(shi)硝基(ji)(ji)和氰基(ji)(ji)取(qu)代(dai)(dai)(dai)的(de)(de)(de)亚(ya)砜(feng)叶(ye)(ye)立德(de)(de)(de)(de)(de)同样能(neng)以(yi)(yi)良(liang)好产(chan)率(lv)获(huo)得(de)环丙烷(wan)产(chan)物。呋喃、噻吩和萘取(qu)代(dai)(dai)(dai)的(de)(de)(de)亚(ya)砜(feng)叶(ye)(ye)立德(de)(de)(de)(de)(de)均表现出(chu)良(liang)好的(de)(de)(de)兼容性。然而，烷(wan)基(ji)(ji)亚(ya)砜(feng)叶(ye)(ye)立德(de)(de)(de)(de)(de)的(de)(de)(de)反(fan)应效果相(xiang)对欠佳(jia)，仅以(yi)(yi)59%的产(chan)率得到相应产(chan)物（Table 3）。

为探(tan)究反(fan)应(ying)机理，作者进行了(le)一系列控制实(shi)验(yan)。首(shou)先进行了(le)同位(wei)素标记实(shi)验(yan)。亚砜叶立德1a在D₂O中(zhong)的核磁(ci)氢谱显示，羰基(ji)α位C-H键发生了完全的(de)D/H交换，证实(shi)了水(shui)相亚砜叶立德的可逆水(shui)合过程。在D₂O/H₂O（1:1）体系中(zhong)观测到(dao)1:2的D/H比(bi)例，表明(ming)反应(ying)存在(zai)一级动力学同位(wei)素效应(ying)。当改用D₂O作(zuo)为反(fan)应(ying)(ying)(ying)溶剂时(shi)，得到氘代产物(wu)和氘代副(fu)产物(wu)。竞争(zheng)性(xing)动力(li)学同(tong)(tong)位(wei)素效应(ying)(ying)(ying)实(shi)验表(biao)明，水分子加成中(zhong)间(jian)体时(shi)表(biao)现出正常的(de)二级(ji)动力(li)学同(tong)(tong)位(wei)素效应(ying)(ying)(ying)，并伴随不可逆的(de)sp³至sp²的杂化转变。平行同(tong)位素实(shi)验(yan)证实(shi)，水加成(cheng)步(bu)骤(zhou)并非(fei)催化循环的决(jue)速步(bu)。将(jiang)模(mo)版反应分(fen)别在(zai)H₂O和D₂O中反(fan)应1小时后(hou)，混合物的核磁氢谱显示亚砜(feng)叶立德的CH₃基团发生显著(zhu)D/H交换(huan)。反应过程监测(ce)发(fa)现主产物3a的生成(cheng)先(xian)于副产(chan)物3a'，表明动力(li)学上更倾向于形成主产物。值(zhi)得注意的(de)是，当用其(qi)他亚砜叶立德(de)替代时(shi)反(fan)应不(bu)能进行。同时(shi)，α位带有取代基的(de)亚(ya)砜(feng)叶立(li)德和非(fei)末端烯烃均无法获得目标产物（图2）。

图2. 机理(li)研究。

基于上述实(shi)验结果，作(zuo)者提(ti)出(chu)了一(yi)种水分子催化的亚砜叶立德与(yu)烯烃发生(sheng)解构性质子转移环丙烷化反应的可能机理。亚砜叶立德(de)1a与苯丙烯酸酯2a 的Michael加成(cheng)反(fan)应生成(cheng)中(zhong)间体I。该(gai)中间体随后对苯甲酰羰(tang)基进行分子(zi)内亲核进攻，形成两性离子(zi)环丁烷(wan)中间体II。随后，中间(jian)体(ti)II在醇盐(yan)作用下(xia)发生环丁烷开环，形成中间体III。反应过(guo)程通过(guo)水介导(dao)的1,3-质(zhi)子转移实现中间体III向中(zhong)间体IV的(de)转(zhuan)变，随后经历第二次质(zhi)子转移生成中间体V。最终通过分(fen)子内环化形(xing)成环丙(bing)基酮3a并(bing)释放DMSO。水分(fen)子介(jie)导的(de)质子转(zhuan)移促进(jin)了(le)两(liang)个羰基间碳负(fu)离(li)子中间体的(de)形成，这一关(guan)键步骤驱使反(fan)应选择(ze)性(xing)地进(jin)行环(huan)丙烷环(huan)合(he)，而非通过羰基反(fan)应性(xing)形成二氢呋喃衍生物。高分(fen)辨质谱(pu)成功(gong)捕(bu)获(huo)了(le)不同的氘代(dai)中间(jian)体（图3）。 

图3. 反应机理。

机理计算研(yan)究

为深(shen)入验证(zheng)所提(ti)出的反应机(ji)理，作者(zhe)进行了DFT计算(suan)(suan)。计算(suan)(suan)结(jie)果表明：水(shui)分(fen)子辅助形成环(huan)丁烷中间体的过(guo)程在能(neng)量(liang)上比(bi)直接生成环(huan)丙烷产物(wu)更为(wei)有利。该反(fan)应以(yi)通过(guo)过(guo)渡态TS1的Michael加(jia)成作为(wei)决(jue)速步（活化能(neng)垒为(wei)20.8 kcal mol⁻¹），随后经(jing)历13.9 kcal mol⁻¹的(de)(de)低能(neng)垒(lei)，完成苯(ben)甲(jia)酰羰基的(de)(de)分子(zi)内(nei)亲核加成，形成四(si)元环中间体int3。值(zhi)得注(zhu)意(yi)的(de)是(shi)，竞争路径中(zhong)通(tong)过(guo)传统(tong)三(san)元环过(guo)渡(du)态TS2R生成副产物的能垒(lei)更(geng)高(gao)（16.8 kcal mol⁻¹）。理论计算证(zheng)实，环丁(ding)烷路径(jing)的优势(shi)源(yuan)于过渡(du)态中更(geng)强的氢键相(xiang)互作(zuo)用——水分子与羰基氧的键距缩短至1.7 Å。特别(bie)重要的是，无水(shui)条件下环丁烷路径的活(huo)化能（10.0 kcal mol⁻¹）反而高于环(huan)丙(bing)烷路径（8.4 kcal mol⁻¹），导(dao)致选(xuan)择性(xing)反转与(yu)传统反应结果一致。这些发现充分证(zheng)明：氢键(jian)相互作用是调控该反应选(xuan)择性(xing)的关(guan)键(jian)因素（图4）。 

图4.含水（TS2R和(he)TS-by）和(he)不(bu)含水（TS2R-A和TS-by-A）的(de)过渡态对比。

为进一步验证(zheng)该(gai)方法的合(he)成应用(yong)价值，作者实现了1-苯甲酰基(ji)环丙烷-1-甲腈的克级连续流动(dong)合成(cheng)。为充分(fen)展示产(chan)物的衍(yan)生(sheng)化潜力，作者以了1-苯甲酰基(ji)环丙烷-1-甲(jia)腈为(wei)底物开(kai)展了(le)系列转化实验：（1）通过有机催化Cloke-Wilson重排反应转化为(wei)2,3-二氢呋喃(nan)衍生(sheng)物；（2）采用NaBH4选择性还原获得β-羟基腈；（3）醇解反(fan)应得(de)到酯类环丙基酮；（4）水(shui)解(jie)反应制备羧(suo)酸。所有(you)转化(hua)均顺利(li)进行，充分证明了(le)本方法产物的合(he)成应用价值（图5）。 

图5. 克级连续流动合(he)成与官(guan)能(neng)团(tuan)化研(yan)究。

在这项工作中，作者成功开发了一种水催化(hua)亚砜叶立德与(yu)烯烃的解构性质子转(zhuan)移环(huan)丙烷化(hua)反(fan)应(ying)。该反(fan)应(ying)以亚砜叶立德和烯烃为起(qi)始(shi)原料，在温(wen)和条件下高效构建1,1-二取(qu)代环丙基(ji)酮类(lei)化合(he)物。通过控制实(shi)验和DFT计算(suan)研究，成功阐明了(le)水分(fen)子参与质子转移的反应(ying)机理。值得(de)注意的是，该方法可(ke)适(shi)用于(yu)连(lian)续流动合成，为工业化应(ying)用提供(gong)了(le)重要途径。

这一研究成果发(fa)表(biao)在Advanced Science，云南大学药学院的于祥(xiang)林博士为该论(lun)文的第一作(zuo)者，云南大学药学院的金(jin)毅(yi)研究(jiu)员和哈尔滨工业大学（深圳校区）理学院的宋丽娟教授为共同通讯作者。该工作得到了国家自然科学基金，云南省自然科学基础项目基金，广东省自然科学基金等基金的支持。

文献详情：

Water-Catalytic Deconstructive and Proton Transfer Cyclopropanation of Sulfoxonium Ylide with Olefin 

Xianglin Yu, Liuting Huang, Haiyue Yang, Lijuan Song, Yi Jin 

Adv. Sci. 2025 

//doi.org/10.1002/advs.202502430

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