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近年来，随着肿瘤发病率的上升，临床诊疗面临重大挑战。如何在早期实现精准检测并开展针对性治疗，是提高患者生存率的关键科学问题。中国科学院杭(hang)州医学研究所渠凤丽研究员团队(dui)致力于核酸适体与框架核酸技术的创新研究，通过发展高特异性分子识别工具和精准递送系统，为肿瘤的早期诊断和靶向治疗提供新思路。团队近期在《Journal of the American Chemical Society》、《Proceedings of the National Academy of Sciences》等期刊发表系列研究成果，在分子诊断探针设计和智能诊疗系统构建方面取得重要进展。

1. 纳米流式精准分型：

血浆(jiang)外囊泡(pao)七蛋(dan)白谱助(zhu)力卵巢癌诊断(duan)新(xin)突破

研究团队开发(fa)出(chu)(chu)一(yi)种基于核酸适体的(de)纳米流式(shi)细胞术（nFCM）检测策略，通过(guo)对(dui)血(xue)浆(jiang) 小细胞外囊泡(pao)（sEVs）上的(de)7种癌症相(xiang)关蛋白(bai)标志(zhi)物（CA125、STIP1、CD24、EpCAM、EGFR、MUC1和HER2）进行分(fen)(fen)析，可精(jing)准检测卵(luan)(luan)巢(chao)癌，准确率(lv)高达94.2%。结合线(xian)性判别分(fen)(fen)析（LDA）和随机森(sen)林（RF）等机器学习算法，对(dui)卵(luan)(luan)巢(chao)癌细胞系和亚(ya)型的(de)分(fen)(fen)子分(fen)(fen)类总体准确率(lv)分(fen)(fen)别达到82.9%和55.4%。这(zhei)种非侵(qin)入性的(de)检测方法操作简便(bian)、检测迅速，且具有良(liang)好的(de)患者依从性，能(neng)有效解决以往检测手段的(de)局限性，在临床实践中展现出(chu)(chu)巨(ju)大的(de)潜(qian)力，有望成为(wei)卵(luan)(luan)巢(chao)癌辅助诊断和分(fen)(fen)子分(fen)(fen)类的(de)重要工具，为(wei)个性化治(zhi)疗提供(gong)有力支持。相(xiang)关成果以An Aptamer-Based Nanoflow Cytometry Method for the Molecular Detection and Classification of Ovarian Cancers through Profiling of Tumor Markers on Small Extracellular Vesicles为(wei)题发表于《Angewandte Chemie International Edition》期刊。

（论文(wen)链接(jie)：//doi.org/10.1002/anie.202314262）

2. 智能探针动态成像：

pH响应型DNA纳米(mi)技(ji)术(shu)揭秘肿瘤(liu)微环境(jing)

ATP图谱

研究团队近期在国际权威期刊《Angewandte Chemie International Edition》上发表了题为“Dynamic Modulation of Interactions Between Hydrophobic Tag-Conjugated DNA Nanoprobes and Cell Membrane Facilitates ATP Imaging in the Tumor Microenvironment”的(de)(de)(de)研究。该工作提(ti)出了(le)(le)一种基于构(gou)象转换实(shi)现疏水(shui)标(biao)签共轭DNA纳米探(tan)针(zhen)（HT-DNPs）与细(xi)胞(bao)膜(mo)(mo)相互(hu)作用(yong)动态调控的(de)(de)(de)新(xin)方法(fa)。在(zai)正常生理pH（~7.4）时，其两(liang)(liang)个(ge)独立(li)疏水(shui)碳链(lian)与细(xi)胞(bao)膜(mo)(mo)相互(hu)作用(yong)微弱，几乎不锚(mao)定(ding)(ding)在(zai)细(xi)胞(bao)膜(mo)(mo)上(shang)；而在(zai)肿瘤(liu)(liu)微环(huan)(huan)境(jing)（TME）的(de)(de)(de)弱酸性(xing)pH（6.5-6.8）条件下，i-motif结构(gou)折叠，使两(liang)(liang)个(ge)疏水(shui)碳链(lian)靠近，显著增强了(le)(le)其与细(xi)胞(bao)膜(mo)(mo)的(de)(de)(de)疏水(shui)相互(hu)作用(yong)，实(shi)现酸性(xing)环(huan)(huan)境(jing)中对(dui)靶细(xi)胞(bao)的(de)(de)(de)高效锚(mao)定(ding)(ding)。基于此(ci)，研究团队设计(ji)了(le)(le)以(yi)DNA三棱(leng)柱为(wei)主体，i-motif功能(neng)(neng)序列和棕榈酸疏水(shui)标(biao)签为(wei)变构(gou)型细(xi)胞(bao)膜(mo)(mo)锚(mao)定(ding)(ding)原(yuan)件、ATP核酸适体为(wei)成(cheng)像元(yuan)件的(de)(de)(de)肿瘤(liu)(liu)微环(huan)(huan)境(jing)ATP检测探(tan)针(zhen)（IPA-DNPs）。当在(zai)肿瘤(liu)(liu)微环(huan)(huan)境(jing)中锚(mao)定(ding)(ding)后，BHQ2标(biao)记的(de)(de)(de)ATP适配体与ATP结合并(bing)从IPA-DNPs上(shang)脱离，恢复(fu)邻近Cy5的(de)(de)(de)荧(ying)光，从而实(shi)现细(xi)胞(bao)外ATP的(de)(de)(de)成(cheng)像。在(zai)荷瘤(liu)(liu)小鼠中也证(zheng)实(shi)该探(tan)针(zhen)能(neng)(neng)在(zai)肿瘤(liu)(liu)部位有(you)效积累(lei)并(bing)激活，实(shi)现肿瘤(liu)(liu)微环(huan)(huan)境(jing)中ATP的(de)(de)(de)特异性(xing)成(cheng)像。

（论文链接：//doi.org/10.1002/anie.202505223）

3. 双适体精准降解：

整(zheng)合(he)素(su)导(dao)向(xiang)嵌合(he)体实现膜蛋白靶向(xiang)治疗

新(xin)策略

目(mu)前，新兴的(de)(de)(de)靶向蛋(dan)(dan)(dan)白降解(jie)(jie)技(ji)术利用异双功(gong)能分子(zi)劫(jie)持内源细胞(bao)(bao)机制有效清除(chu)疾病相(xiang)关蛋(dan)(dan)(dan)白，甚(shen)至一(yi)些不可成(cheng)药(yao)靶点，为药(yao)物研发提供了(le)新思路(lu)。然而，如何解(jie)(jie)决(jue)其(qi)脱靶效应带来的(de)(de)(de)严重(zhong)副作用是(shi)亟待(dai)解(jie)(jie)决(jue)的(de)(de)(de)科(ke)学问题。该(gai)团(tuan)队通(tong)过(guo)细胞(bao)(bao)筛选技(ji)术获得与DU145前列腺(xian)癌细胞(bao)(bao)高度特(te)异性结合(he)(he)(he)的(de)(de)(de)核酸适(shi)体（DML-7），并(bing)鉴定(ding)其(qi)靶向蛋(dan)(dan)(dan)白为整合(he)(he)(he)素(su)受体α3β1。基于此，研究人员设计了(le)基于双特(te)异性核酸适(shi)体嵌合(he)(he)(he)体（DML-XQ-L，又称ITGBACs）用于降解(jie)(jie)膜蛋(dan)(dan)(dan)白 CD71，经实验证实该(gai)嵌合(he)(he)(he)体可利用整合(he)(he)(he)素(su)受体α3β1介(jie)导的(de)(de)(de)内化促使靶标蛋(dan)(dan)(dan)白CD71进入溶酶体从而实现高效降解(jie)(jie)，并(bing)调(diao)节下游通(tong)路(lu)和(he)细胞(bao)(bao)生理的(de)(de)(de)作用，实验证明ITGBACs降解(jie)(jie)CD71会(hui)显著影响细胞(bao)(bao)周期和(he)相(xiang)关功(gong)能，在荷瘤(liu)小鼠中也展现出一(yi)定(ding)的(de)(de)(de)抗肿瘤(liu)作用。相(xiang)关成(cheng)果以“Development of Integrin-Facilitated Bispecific Aptamer Chimeras for Membrane Protein Degradation”为题发表在(zai)Journal of the American Chemical Society杂志上(shang)。

（论文(wen)链(lian)接：//doi/10.1021/jacs.4c04794）

4. 点击化学模块化设计：

溶酶体分(fen)选基序突破蛋白降解异质性难题

溶(rong)酶(mei)体(ti)(ti)(ti)靶向嵌合体(ti)(ti)(ti)（Lysosome-Targeting Chimeras, LYTAC）是通(tong)过胞内(nei)溶(rong)酶(mei)体(ti)(ti)(ti)选择性(xing)(xing)清(qing)除疾病相关细胞外蛋(dan)白(bai)(bai)(bai)和膜蛋(dan)白(bai)(bai)(bai)的(de)(de)开(kai)创性(xing)(xing)方法。然而，溶(rong)酶(mei)体(ti)(ti)(ti)靶向受(shou)体(ti)(ti)(ti)在不同细胞系中的(de)(de)异(yi)质性(xing)(xing)表达给LYTACs的(de)(de)临(lin)床应(ying)用带来了(le)巨大挑(tiao)战。近日(ri)，研究团队提出了(le)一种基(ji)于点击(ji)化学构建的(de)(de)信(xin)号适(shi)配(pei)体(ti)(ti)(ti)嵌合体(ti)(ti)(ti)用于膜蛋(dan)白(bai)(bai)(bai)甚至(zhi)胞内(nei)蛋(dan)白(bai)(bai)(bai)的(de)(de)高效降(jiang)解(jie)，该工作通(tong)过截取溶(rong)酶(mei)体(ti)(ti)(ti)相关膜蛋(dan)白(bai)(bai)(bai)家族成员LAMP-2a中的(de)(de)YXXØ溶(rong)酶(mei)体(ti)(ti)(ti)分选多肽(tai)基(ji)序并将其设计为融(rong)合肽(tai)序列，利(li)用简易地点击(ji)化学反应(ying)将融(rong)合肽(tai)与特异(yi)性(xing)(xing)识(shi)别靶蛋(dan)白(bai)(bai)(bai)的(de)(de)核(he)酸适(shi)体(ti)(ti)(ti)高效连接(jie)得到(dao)的(de)(de)信(xin)号适(shi)配(pei)体(ti)(ti)(ti)嵌合体(ti)(ti)(ti)（SApt）实现了(le)PTK7、Met以及(ji)NCL等多个膜蛋(dan)白(bai)(bai)(bai)的(de)(de)快速降(jiang)解(jie)，其降(jiang)解(jie)机制依赖于核(he)酸适(shi)体(ti)(ti)(ti)对靶蛋(dan)白(bai)(bai)(bai)的(de)(de)特异(yi)性(xing)(xing)识(shi)别以及(ji)YXXØ溶(rong)酶(mei)体(ti)(ti)(ti)分选基(ji)序引发(fa)的(de)(de)内(nei)吞途径(jing)。该成果(guo)以“Click-constructed Modular Signal Aptamer Chimeras Enable Receptor-independent Degradation of Membrane Proteins”为题发(fa)表在在国际权威期(qi)刊Proceedings of the National Academy of Sciences上。

(论文(wen)链(lian)接：//doi.org/10.1073/pnas.2424500122）

多学科交叉的创新引擎

渠凤丽，二级研究员，博士生导师，教育部青年长江学者，中国科学院杭州医学研究所智能分子诊断研究中心主任。主持科技部化学生物学重点研发计划、浙江省尖兵计划等各1项，国家自然科学基金5项。以通讯作者在Nat. Rev. Bioeng.、PNAS、JACS、Angew等发(fa)表(biao)论文100余篇(pian)，他引(yin)11000余次。作为第一(yi)完成(cheng)人，研究成(cheng)果获省部级奖(jiang)励(li)3项。（Email：qufengli@him.cas.cn） 渠凤(feng)丽研究员(yuan)团(tuan)队长(zhang)期专注(zhu)于(yu)肿瘤的分(fen)子(zi)诊疗。团(tuan)队目前有(you)28人，已汇聚包(bao)括肿瘤学(xue)(xue)、分(fen)子(zi)生(sheng)物学(xue)(xue)、药学(xue)(xue)、分(fen)析(xi)化(hua)学(xue)(xue)、材料学(xue)(xue)、生(sheng)信分(fen)析(xi)等多个学(xue)(xue)科领域的科研人才。团(tuan)队人才梯度(du)合(he)理(li)，学(xue)(xue)术氛围浓(nong)厚，具备(bei)深厚专业知识与丰富研究经验，团(tuan)队文(wen)化(hua)团(tuan)结互助，积极活泼。

与顶尖科学(xue)家共创未(wei)来

中(zhong)(zhong)国(guo)(guo)科(ke)(ke)学(xue)院(yuan)杭州医(yi)(yi)学(xue)研(yan)究所(suo)（医(yi)(yi)学(xue)所(suo)官网：//him.cas.cn/）由(you)中(zhong)(zhong)国(guo)(guo)科(ke)(ke)学(xue)院(yuan)与浙江省人民政府合作共建，是中(zhong)(zhong)国(guo)(guo)科(ke)(ke)学(xue)院(yuan)首(shou)个(ge)以医(yi)(yi)学(xue)命名的(de)直属研(yan)究机构，也(ye)是浙江省重点引进和(he)(he)打造(zao)的(de)生命健康科(ke)(ke)创高地(di)主平(ping)(ping)台(tai)(tai)。医(yi)(yi)学(xue)所(suo)汇(hui)聚了多个(ge)院(yuan)士团队和(he)(he)由(you)国(guo)(guo)家(jia)杰青、优(you)青及海外(wai)高层次青年(nian)人才组成(cheng)(cheng)的(de)科(ke)(ke)研(yan)队伍，围(wei)绕国(guo)(guo)家(jia)战(zhan)略需求(qiu)和(he)(he)医(yi)(yi)学(xue)科(ke)(ke)学(xue)前沿重大问题，面向人民生命健康，打造(zao)一流成(cheng)(cheng)果，成(cheng)(cheng)就一流事业，努(nu)力建设生命健康国(guo)(guo)际一流原始创新策(ce)源地(di)。医(yi)(yi)学(xue)所(suo)与浙江省肿瘤医(yi)(yi)院(yuan)一体化发展，拥有(you)(you)得(de)天独厚(hou)的(de)临床资源和(he)(he)研(yan)究条件，配置有(you)(you)超过6亿元的(de)科(ke)(ke)学(xue)实验中(zhong)(zhong)心，已建立了物质结构平(ping)(ping)台(tai)(tai)、生物成(cheng)(cheng)像平(ping)(ping)台(tai)(tai)、组学(xue)研(yan)究平(ping)(ping)台(tai)(tai)、实验动(dong)物平(ping)(ping)台(tai)(tai)、数据分析(xi)平(ping)(ping)台(tai)(tai)和(he)(he)核(he)酸技术平(ping)(ping)台(tai)(tai)六个(ge)分平(ping)(ping)台(tai)(tai)，为(wei)科(ke)(ke)研(yan)活动(dong)提供高效(xiao)、便捷(jie)的(de)技术支(zhi)持。

寻找下(xia)一(yi)个突破的缔造者(zhe)

课题组长(zhang)期招(zhao)聘化(hua)学、材料(liao)学、生物学、生物信(xin)息(xi)学、药学、医学等相关专业博(bo)士后。

（一）岗位要求

1、 热爱祖(zu)国，遵纪守法，品学兼优，身心健(jian)康；

2、 年(nian)龄一般不(bu)超过35周岁，应届(jie)博(bo)(bo)士毕(bi)业生或获博(bo)(bo)士学位不(bu)超过3年(nian)；

3、 专(zhuan)注(zhu)于科学研究，具有良好的(de)研究基础(chu)、专(zhuan)业背景及(ji)团队(dui)协作能力；

4、 具(ju)备独立(li)开展和完成科研(yan)项目(mu)的能力，具(ju)有(you)优(you)秀成果者优(you)先(xian)考虑(lv)。

（二）薪资(zi)待遇

1. 年(nian)薪30万+科研绩(ji)效及(ji)成果奖(jiang)励+五险(xian)一(yi)金单位缴纳(na)部分；

2. 课题组提供科研(yan)(yan)启(qi)动经费及(ji)科研(yan)(yan)所(suo)需的办公和实(shi)验场(chang)地；

3. 享受食堂(tang)餐(can)补、工会福(fu)利、医(yi)院VIP体检、落户、子(zi)女入(ru)学入(ru)托(tuo)等相(xiang)关待(dai)遇；

4. 享受杭(hang)州(zhou)市博士后(hou)人才政策：应届生来杭(hang)生活补贴(tie)10万(wan)元，租(zu)房补贴(tie)2500元/月，科研项目(mu)(mu)经费1:1配套（中国博士后(hou)科学(xue)基金和省(sheng)级博士后(hou)项目(mu)(mu)）。更多政策待遇详见(jian)“人才杭(hang)州(zhou)”微(wei)信小程序；

5. 单位预(yu)留事(shi)业编制遴(lin)选(xuan)优秀博士后出站(zhan)留所(suo)，可享受博士后留杭(hang)补贴40万(wan)元，申请杭(hang)州市D类人才享受购房(fang)补贴100万(wan)元。

■  国(guo)家(jia)(jia)级博士后(hou)人(ren)才(cai)(cai)项(xiang)目入选者(zhe)：在上(shang)述待遇的基础上(shang)，在站期间年薪(xin)提(ti)升至40-50万，额外(wai)拨付科(ke)(ke)(ke)研经费50万，纳入中国(guo)科(ke)(ke)(ke)学院特别研究助理(li)岗位体系。出站后(hou)直接(jie)留所（事业编制(zhi)），并享受人(ren)才(cai)(cai)引进同(tong)等(deng)(deng)待遇（安家(jia)(jia)费、科(ke)(ke)(ke)研启动经费等(deng)(deng)），推(tui)荐申报国(guo)家(jia)(jia)级青年人(ren)才(cai)(cai)项(xiang)目（指标单列(lie)）。

（三）申请方式

有意(yi)向(xiang)者请(qing)发(fa)送个人(ren)简(jian)历（包(bao)括(kuo)个人(ren)学习工(gong)作经历、研(yan)究成果及联系方式(shi)等(deng)）至qufengli@him.cas.cn邮(you)箱，统一(yi)备注“姓名+博士后(hou)应(ying)聘”。