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第一作(zuo)者：叶建勋(xun)

通讯(xun)作者：张万斌教授(shou)、刘德龙教授(shou)

通讯(xun)单位(wei)：上海市手性药(yao)物分子工(gong)程(cheng)重点实(shi)验(yan)室、上海交通大学药(yao)学院(yuan)和(he)化(hua)(hua)学化(hua)(hua)工(gong)学院(yuan)

论文DOI：10.1021/jacs.5c06618

手性3-氨基-4-烷基/芳基(ji)取(qu)代(dai)琥珀酰亚胺及其(qi)衍生物(wu)(wu)通常表(biao)现出显著的生物(wu)(wu)活(huo)性，广泛存在于天然产物(wu)(wu)、候选药物(wu)(wu)和市(shi)售手性药物(wu)(wu)中。例如，PNKP抑制剂A12B4C、海洋(yang)生物碱Amathaspiramide D、NMDA甘氨(an)酸位点拮抗剂（L-687,414）、PKMT抑制剂以及抗菌药物盐酸莫西沙星等。其不对(dui)称(cheng)催化合成的方法仅限于两种策略：少数报道(dao)使用不对(dui)称(cheng)环加成反(fan)应和一例不对(dui)称(cheng)碳胺化过(guo)程。因(yin)此，开发更高效的催化不对(dui)称(cheng)方法来合成手(shou)性3-氨基-4-烷基/芳基取(qu)代琥珀酰亚胺(an)仍值得深(shen)入研究。

上海交通大学张万斌课题组利用“角度调控”策略开(kai)发了一系列新型高效的(de)手性配体/催(cui)(cui)化剂(ji)，并在(zai)不对(dui)称催(cui)(cui)化反应中取得(de)了高效(xiao)的不对(dui)称催(cui)(cui)化效(xiao)果（J. Am. Chem. Soc.2023, 39, 21176; CCS Chem. 2023, 5, 361; Acc. Chem. Res.2022, 55, 2708; J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 20078; Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 54, 1641; Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 20814; Angew. Chem. Int. Ed.2014, 53, 1901; Chem. Commun.2014, 50, 1227; Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 2203; J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 15939; Tetrahedron Lett. 2010, 51, 2044）。最近，该研究团队利用自主开发的二面角可调(diao)的BridgePhos-Rh催(cui)化(hua)体系首次成功实现了刚性环状3-氨基(ji)-4-烷基/芳基二(er)取(qu)代(dai)马来酰亚(ya)胺（一类刚性(xing)的(de)环状四取(qu)代(dai)烯烃）的(de)高(gao)立(li)体选择(ze)性(xing)不(bu)对称氢化(hua)，为合(he)成(cheng)手性(xing)琥珀酰亚(ya)胺药物分(fen)子开辟了新路径。该方法可(ke)在克级规模、低催化(hua)剂负载(zai)量（S/C = 5,000）下进行(xing)，并可立体发散地获得所有(you)四种立体异构(gou)体，且(qie)实现了抗生(sheng)素莫(mo)西沙星盐酸盐的不对称催化合(he)成。机理研究表明，烷烃产物通(tong)过(guo)σ-键复分解过(guo)程释放。

作(zuo)者首先以苯甲酰基保护的(de)3-氨基-4-苯基马(ma)来酰亚胺(an)为(wei)模(mo)板底物对反(fan)应(ying)条件进行(xing)了筛(shai)选和优化。实验结(jie)果(guo)表明，通过调节(jie)BridgePhos配体5,5'-桥链的长(zhang)度，产物的ee值呈(cheng)现一种锯齿(chi)状(zhuang)的变化(hua)，其中C₉-BridgePhos配体(ti)给出(chu)最(zui)优的对应(ying)选择(ze)性（烷(wan)基(ji)底物为C₁₁-BridgePhos）。研究工作(zuo)不同于课题(ti)组以(yi)往二面角最大的(de)C₁₀-BridgePhos-Rh表现(xian)出(chu)最佳对映选择(ze)性的现(xian)象，提出(chu)“最适配的角度”提供最合(he)适的(de)不对(dui)称(cheng)催化环境。作(zuo)者(zhe)还与多(duo)种商业手性配体进行了对(dui)比，结果表明(ming)BridgePhos-Rh体系（尤其是5,5'-桥链(lian)为C₉/C₁₁）展现(xian)出显著优(you)势。

此(ci)后，作(zuo)者考(kao)察了此(ci)催化体(ti)系(xi)的底(di)物适用范(fan)围，发现4-位无论是芳基取代还是烷基取代都能高(gao)效(xiao)（95-99% 收(shou)率(lv)）和(he)高对映选择性（90-99% ee）地(di)得到目标产物(wu)。对于(yu)一些从天然产物(wu)衍(yan)生而来的(de)底物(wu)（月桂酸衍(yan)生物(wu)和(he)石胆(dan)酸衍(yan)生物(wu)）也能有很好的(de)不对称催化效果(guo)。

作者借助氘代控制实(shi)验和(he)密度(du)泛函理论（DFT）计算等(deng)手段，对反(fan)应机理(li)进行了(le)较为深入的(de)研究。氘代(dai)实验结果显(xian)示，在氢气和氘气混合(he)物的(de)反(fan)应条件下(xia)，产(chan)物中除(chu)了(le)完全氘代(dai)的(de)产(chan)物和未被氘代(dai)的(de)产(chan)物外，还有被部分氘代(dai)的(de)产(chan)物。结合(he)DFT计算和动力学研究，作者(zhe)最终提出了反应的立体控制(zhi)和决速步骤是通过σ-键复分解过程(cheng)释(shi)放(fang)烷烃产物的机理(li)。

接着，作者对该不对称氢化反应进(jin)行了克级规模放大，反应同样能够以高收率和(he)优异的对映选择性(xing)获得手性(xing)产物(wu)（S/C = 5000）。此外(wai)，所(suo)得的(de)氢化(hua)产物可以方便地转化(hua)为其(qi)他类型的(de)官能(neng)化(hua)产物。由于产物手性琥珀酰亚胺结构的(de)特(te)殊性，作者还通过(guo)差向(xiang)异构化(hua)实现了氢化(hua)产物的(de)立体发散性合成(cheng)。

为了进(jin)一步证(zheng)明该方法的(de)实用性，作者还尝试了氟(fu)喹诺酮类抗生素药物莫(mo)西沙星的(de)不(bu)对称(cheng)合成。作者在克级规模(mo)以及低催化剂负载(zai)量（S/C = 1,000）条件下对底物(wu)进(jin)行了氢化，产物(wu)经LiAlH₄还(hai)原、脱(tuo)保(bao)护(hu)、环化等关(guan)(guan)键步骤，高(gao)效构建(jian)了莫西(xi)沙星(xing)的(de)关(guan)(guan)键中(zhong)间体手性八氢-1H-吡(bi)咯并[3,4-b]吡啶骨架。该核心手性骨架最终与喹诺酮(tong)羧酸片段偶联，得(de)到(dao)了药(yao)物(wu)莫(mo)西沙星盐(yan)酸盐(yan)。

综上所述，上(shang)海交(jiao)通(tong)大学(xue)张万斌课(ke)题组利用“角(jiao)度(du)调控”的策略，首(shou)次成(cheng)功实现了BridgePhos-Rh催化的刚(gang)性环状3-氨(an)基-4-烷(wan)基/芳基二(er)取代马来(lai)酰亚胺的(de)高(gao)立体(ti)选择(ze)性不(bu)对称氢化(hua)。该(gai)方法可(ke)在克级规模(mo)、低催化(hua)剂负载量（S/C = 5,000）下进行，并(bing)可立体发散地获(huo)得产物所有四(si)种立体异构体，且实现了抗生素莫西沙星(xing)盐酸盐的不对称(cheng)催化合成。研究工(gong)作为合成手性3-氨基-4-烷基/芳基二取(qu)代(dai)琥(hu)珀酰亚胺及(ji)其衍(yan)生物(wu)提供了高效且实用的路(lu)径。