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紫(zi)杉烷(wan)类天然产物(wu)（Taxanes）自发(fa)现(xian)以来(lai)因其独特的(de)生物(wu)(wu)活性(xing)(xing)而(er)被广泛关注，代表性(xing)(xing)的(de)抗肿瘤(liu)药(yao)(yao)物(wu)(wu)紫杉醇（Paclitaxel, 商品名(ming)Taxol®）是全球最成功的(de)天然产物(wu)(wu)衍生药(yao)(yao)物(wu)(wu)之一。然而(er)，传统的(de)紫杉烷类天然产物(wu)(wu)主(zhu)要集中于(yu)所(suo)谓的(de)“经(jing)典结构”——即6/8/6三环骨架，而(er)在结构多样性(xing)(xing)极高(gao)的(de)非经(jing)典紫杉烷（如环紫杉烷cyclotaxanes）中，绝(jue)大多数成员由于(yu)天然来(lai)源稀缺、结构高(gao)度复杂(za)，始(shi)终难以获得足(zu)量(liang)进行(xing)药(yao)(yao)理机制研究(jiu)和(he)药(yao)(yao)物(wu)(wu)开发(fa)。

特别是(3,11)-环(huan)紫杉烷类作为非经(jing)典紫杉烷中分布最广、已知天然产物数量最多的子类，其潜在(zai)的P-gp抑制作用（即多药(yao)耐药(yao)性逆转）引发了科学界的浓厚兴趣(qu)。1-hydroxytaxuspine C正是(shi)该(gai)类天然产物中的代(dai)表(biao)性(xing)分子(zi)，早在1999年即被从日本红豆杉（Taxus cuspidata）中首次分离，但(dan)限于天(tian)然产率极低（<0.01%），始终未能实(shi)现结构(gou)修饰、构(gou)效(xiao)关系(xi)研究及后续药物开发。

本研究(jiu)以(yi)廉价、可持(chi)续来源的天(tian)然中间(jian)体——10 deacetylbaccatin III (（10-DAB）为(wei)起点，设计了一条17步的(de)高效半合成路线，最终实(shi)现1-hydroxytaxuspine C的(de)克级制(zhi)备（>1克产品在(zai)单批次反应(ying)中(zhong)获得(de)），在(zai)合成复杂度(du)、结构(gou)完整性(xing)与放(fang)大能(neng)力上取得(de)兼顾。该(gai)研(yan)究也首次实(shi)现了C1位羟基修饰的(de)3,11-cyclotaxane分子(zi)的(de)人工(gong)合成，这(zhei)在(zai)此(ci)前(qian)(qian)尚属空白。在(zai)构(gou)建(jian)关键(jian)的(de)C3-C11跨环键(jian)（transannular bond）过程中(zhong)，研(yan)究团队创造性(xing)地采用紫外(wai)光(guang)(guang)引(yin)发(fa)的(de)光(guang)(guang)化(hua)学环化(hua)反应(ying)，将前(qian)(qian)体(ti)烯酮(tong)结构(gou)在(zai)254 nm波长(zhang)光(guang)(guang)照(zhao)下发(fa)生立体(ti)选择性(xing)环化(hua)，直接构(gou)建(jian)出高度(du)张力的(de)3,11-cyclotaxane骨架。这(zhei)一环化(hua)反应(ying)不仅高度(du)区域(yu)选择性(xing)，而且在(zai)成功(gong)地(di)制备了超(chao)过(guo)1克产物，充分展(zhan)示了工艺(yi)的可(ke)扩展(zhan)性与(yu)绿色化学特性。

此外，该(gai)路线避免使用过多的(de)保护基策略(lve)，通过高(gao)选择性的(de)功能(neng)团转化，实现C4(20)位烯丙基的引入、C2/C5/C9/C10多位酯(zhi)基的精细调控，展现出极(ji)强的合成路线(xian)设(she)计能力(li)和合成(cheng)技巧(qiao)。

作为研究对象，1-hydroxytaxuspine C具有独特的(de)生物活(huo)性(xing)特征(zheng)——可显著(zhu)提(ti)高长春(chun)新碱在多药(yao)耐(nai)药(yao)肿(zhong)瘤细(xi)胞(bao)中的(de)积累，而(er)自身却几乎无细(xi)胞(bao)毒性(xing)，这为开(kai)发(fa)低毒高效的(de)MDR逆转剂提(ti)供了理想模型。该研究(jiu)首(shou)次建立其可靠合成通(tong)道，将有助于开(kai)展系统(tong)的(de)构(gou)效关系（SAR）研究(jiu)，进(jin)一步探索其结构(gou)修饰(shi)潜(qian)力及机制(zhi)靶点，为抗肿(zhong)瘤、P-gp抑制(zhi)等方向的(de)新药(yao)开(kai)发(fa)开(kai)辟路径。

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联系方式(shi)：

Fabian Schneider ：fschneider@scripps.edu

潘璐(lu)：lu.pan@uni-konstanz.de

文献详情：

Gram-scale Access to (3,11)-Cyclotaxanes – Synthesis of 1-Hydroxytaxuspine C 

Philipp Schoch, Yulia Krivolapova, Fabian Schneider, Lu Pan, Tanja Gaich 

Angew. Chem. Int. Ed. 2025 

//doi.org/10.1002/anie.202506245

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