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董广彬课题组Science：利用连续两次碳碳键活化实现羰基-硫交换

来源：化学加原创      2025-06-17
导读：近日，美国芝(zhi)加(jia)哥大学（University of Chicago）董广彬课题组报道了一(yi)种(zhong)两(liang)步法羰基-硫原子（CO-to-S）交换策略。作者通(tong)过(guo)合(he)理设计得(de)到了一(yi)种(zhong)N'-烷基-肼酰胺（NAHA）试剂，先后通(tong)过(guo)不同机理两(liang)次形成前(qian)芳香中(zhong)间体，从而(er)实(shi)现酮(tong)类底物的(de)两(liang)个(ge)α-C−C键的(de)均(jun)裂。该(gai)过(guo)程由(you)Ts-S-Ts试剂介(jie)导，通(tong)过(guo)分(fen)子间与分(fen)子内烷基自由(you)基对(dui)中(zhong)心硫原子的(de)连续捕(bu)获(huo)完成。该(gai)方法具有广泛的(de)底物适用性和优异的(de)化学选择性，为从简(jian)单易得(de)的(de)酮(tong)类化合(he)物构建含(han)硫骨架提供(gong)了高(gao)效途(tu)径。文章(zhang)链接DOI：10.1126/science.adx2723。
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（图片来(lai)源：Science）

正文

在(zai)药(yao)物研(yan)发中(zhong)，将碳(tan)原子骨架替换为硫原子可获(huo)得具(ju)有优化(hua)性(xing)能(neng)的生物活性(xing)类似物。目前，硫代(dai)类似物几(ji)乎完全依赖从头合成，而现有的(de)碳硫互换方法效(xiao)率(lv)低下且需(xu)使用化学计量的汞试剂。近日，美(mei)国芝加(jia)哥(ge)大(da)学董广彬课题(ti)组(zu)开发(fa)了一种基于合(he)理设计(ji)的(de)N'-烷基-肼酰胺(an)（NAHA）试(shi)剂的直接羰基-硫原子(zi)置换策(ce)略，通过顺序双C−C键活化实现了碳硫原子交(jiao)换(huan)。该策略底物(wu)适用性和(he)化学选择(ze)性良(liang)好，为(wei)从酮类构建含硫骨架提供(gong)了新的(de)途径（Fig. 1）。欢迎下载化(hua)学加(jia)APP到手机桌面(mian)，合(he)成化(hua)学产业资源聚(ju)合(he)服务平台。
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（图片来源：Science）
自2021年(nian)以(yi)来，董广(guang)彬课(ke)题组(zu)开发了一(yi)类以芳香化为驱动(dong)力、可(ke)断裂烷(wan)基酮C−C键的(de)羰(tang)基活化试剂—N'-烷基-肼(jing)酰胺（NAHAs）（Fig.2A）。第一代(dai)NAHA试剂含N-甲基结(jie)构，能与酮类高效缩合形成前芳香中(zhong)间(jian)体（PAI）。随后通过氢原子转移（HAT）或单电子转移（SET）触发芳香(xiang)化驱动(dong)的C–C键断(duan)裂，产生烷基(ji)自由基(ji)。该自由基(ji)可(ke)被不(bu)同捕(bu)获(huo)剂捕获(huo)形(xing)成C−H、C−D、C−C或C−杂原子键，或被氧化为烯烃，从而实现直链(lian)酮的多种脱酰基转化。然而对于环(huan)状(zhuang)酮类(lei)，尽管C−C键(jian)断(duan)裂仍可(ke)发生(sheng)(sheng)，但生(sheng)(sheng)成的(de)芳香副产物1,2,4-三唑(zuo)片(pian)段会共价连(lian)接(jie)在开环产物上，导致反应终止。因(yin)此，实现CO-to-S转化的关键挑(tiao)战在于如何活化第二个C−C键（即连(lian)接烷基与1,2,4-三唑的化学键(jian)）以实现进一(yi)步官能团化。
受(shou)自由(you)基介导的芳基转移反应最新进展的启(qi)发，作(zuo)者假设可(ke)通过一类含芳基卤代的新型NAHA试剂实(shi)现烷基-三(san)唑(zuo)键的断裂。作者推测(ce)，在卤素(su)原子转移（XAT）过程完成(cheng)后（即通过硅或锡(xi)自(zi)由基物种夺(duo)取卤素原子后），生(sheng)成(cheng)的(de)具(ju)有高活性(xing)的(de)芳基自由基会通(tong)过(guo)分子内进攻三唑环，重(zhong)新(xin)生(sheng)成(cheng)PAI自由基，进而促(cu)进烷基-三唑键的(de)断裂，形成更稳定的(de)烷基自(zi)由(you)基。该(gai)自(zi)由(you)基可进一步发生转(zhuan)化，并(bing)释放出基于(yu)三唑的(de)三环副产物。随后(hou)，该(gai)烷基自(zi)由(you)基可被(bei)首次活(huo)化过程中引入的(de)官能团分子内捕获，实现原子交换，而脱除的羰基(ji)碳则保留(liu)在(zai)基于三(san)唑(zuo)的三(san)环副产物中。为(wei)验证这一假设，作者选(xuan)用连接有芳(fang)基溴基团(tuan)的1,2,4-三唑化合物(wu)（1-ai）作为模板底(di)物，研究第二次C-C键活化过程（Fig. 2B）。令人欣喜的是，在以偶氮二异丁腈(jing)（AIBN）为自由基引发剂、以(TMS)3SiH为XAT试剂(ji)及氢原子(zi)供体(ti)的情况下，烷(wan)基-三(san)唑键确实可被断裂。鉴于芳(fang)基自由基与(TMS)3SiH之间的氢原子转移（HAT）速(su)率常数高达108 M−1 s−1，该反应中观察到显(xian)著的Thorpe-Ingold效应。尽管(guan)简(jian)单的偕二甲(jia)基连(lian)接基(ji)团不足(zu)以抑制竞(jing)争性的HAT路径，但(dan)含有“三甲基(ji)锁”连(lian)接基(ji)团的类(lei)似(si)物被发现能(neng)高(gao)效地以(yi)高(gao)选择性促(cu)进(jin)目标分(fen)子内环化反(fan)应。
（图片(pian)来源：Science）
基于对C-C键活化机制的理解和NAHA试剂的设计原理，作者开发了(le)CO-to-S转化反应（Fig. 3）。当以胆(dan)固醇衍生的酮1q为模板底物(wu)，作者发现带(dai)有(you)三甲基锁(suo)结构的悬挂式芳基碘NAHA试(shi)剂(ji)效果最佳(jia)。在活化4Å分(fen)子筛存在下，1q与NAHA试剂(ji)于(yu)三氟(fu)甲苯(ben)/乙酸(suan)（1:1）混合溶剂中40oC反应(ying)可以(yi)接近(jin)定量的产率缩合。其关键突破在于高效硫原(yuan)子(zi)转移(yi)（SAT）试(shi)剂的设(she)计(ji)：该试(shi)剂需含两个硫(liu)基(ji)(ji)自由(you)基(ji)(ji)离去基(ji)(ji)团，使中心硫(liu)原子能分步参(can)与（1）第(di)一次C-C键(jian)断裂后的分子间烷基自(zi)由基淬灭；（2）第二次C-C键(jian)断裂(lie)后的(de)分子(zi)内(nei)环化。作者(zhe)最终确定Ts-S-Ts为(wei)理想SAT试(shi)剂，因为Ts自(zi)由基不(bu)仅是SH2反应的优(you)异(yi)离(li)去基(ji)，还是已知(zhi)的PAI断裂引发剂。实验证实，将粗产物1q-PAI与3.0当量Ts-S-Ts、1.0当(dang)量(liang)双(三甲(jia)基(ji)硅(gui)基(ji))乙(yi)酰胺（BSA，除(chu)水剂）及2.0当量Cs2CO3在1 mL三氟甲苯中50oC反应12小时，可以以(yi)65%收率（两种异构体1:1）获得开环磺酰硫产物2q（entry 1）。
随后(hou)，当作者(zhe)将2q与1.2当量的(TMS)3SiH、10mol%的AIBN以及1.0当(dang)量的4Å分(fen)子筛在PhCF3中100oC反应24小时(shi)，可(ke)以以93%的产(chan)率得到产(chan)物(wu)3q（entry 9）。(TMS)3SiH的作用包括(kuo)：i)该试剂生成的硅自由基可以从2q中(zhong)夺取碘原(yuan)子，形成相应的芳基自(zi)由(you)基；ii)它能(neng)够淬灭(mie)Ts自由基，生成(cheng)TsH并再生硅自由基(ji)，从而促进自由基(ji)链式反应的持续(xu)进行。
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（图片来源：Science）
在确立最优反应条件后，作者(zhe)考(kao)察(cha)了(le)两步(bu)法(fa)CO-to-S置换反(fan)应的底物适用范围（Fig. 4）。该转化不仅限于六元环硫(liu)醚的合成，四至八元环状硫醚（3a-3e）乃至直链(lian)结构(gou)（3f）均(jun)能以良好至优异(yi)收率获得（55-82%）。即使(shi)具有抗开环潜力(li)的(de)4,4-二取代(dai)底物(wu)（3g）也能(neng)顺利反(fan)应。此外，多(duo)种官能(neng)团如(ru)酯基（3h）、炔基（3i）、游离叔醇与氯代芳烃（3j）、溴(xiu)代芳烃（3k）、酰胺（3l, 3m）、醚（3n）、吡啶（3o）和吡唑(zuo)（3p）均展现出良好兼容性，产率为40-78%。
基于优异的化学选择性，作者进一步探索了复杂生物活性(xing)分子的后期官能团化应用。除模板底物(wu)胆固醇衍生物(wu)（3q）外，天然产物(wu)衍生物(wu)如菝葜皂苷元（3r）、表雄酮（3s）、孕酮（3t）、倍他米(mi)松（3u）、米非司酮（3v）、胆酸（3w）和石胆(dan)酸（3x）均成功实(shi)现CO-to-S转化，产率为(wei)45-59%。当(dang)放大反应为1mmol规模(mo)时，3q的收(shou)率略有下降（46%）。该方法不仅兼(jian)容(rong)甾(zai)体(ti)复杂骨架，还能耐受(shou)缩酮（3r）、未(wei)保护的(de)一/二/三(san)级醇（3u）、胺基（3v）及烯烃（3v）等(deng)敏感基团。由于NAHA试(shi)剂与酮(tong)的缩合(he)反(fan)应对位阻敏感，当底物含多个羰基时（1s,1t,1u,1w），反(fan)应优(you)先发生在位阻(zu)(zu)较小的(de)酮位点(dian)。针对大(da)位阻(zu)(zu)酮类(lei)底物，硅(gui)基化NAHA试剂(ji)的开发(fa)正(zheng)在进行。
值(zhi)得强调(diao)的是，硫醚(mi)可通过(guo)可控(kong)氧化(hua)便捷转化(hua)为亚(ya)砜（3qa）或砜（3qb），这使得该方法(fa)也能用于制(zhi)备亚砜/砜类药(yao)用类似物。最(zui)后，作者(zhe)利用(yong)该策略(lve)成功实现(xian)了从羰基前体直接合成苏(su)特唑利（3y）和(he)5-脂氧(yang)合酶抑(yi)制剂（3z），避免了(le)从(cong)头合成。特别(bie)值得注(zhu)意的是，合成苏特唑(zuo)利过程中(zhong)酰(xian)胺(an)N-H键也能兼容该(gai)反应。
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（图(tu)片来源：Science）

总结

董广(guang)彬(bin)课题组开发了一种两(liang)步(bu)法碳-硫原子交换（CO-to-S）策略(lve)，可实现酮(tong)类化(hua)合物向对应硫(liu)醚的高效(xiao)转化。通过(guo)合理设计的(de)双功能N'-烷基-肼酰胺（NAHA）试剂，实现了两阶段C−C键活化，从而(er)完成碳(tan)骨(gu)架末端的顺(shun)序(xu)官能(neng)团化(hua)。该(gai)策略具有广泛的(de)底物适用性、温(wen)和的(de)氧化(hua)还原中性条件，以及高效和化(hua)学选择性自由基介导，特(te)别适用(yong)于结构复杂生物(wu)活性分(fen)子的后期修饰。这类NAHA试剂独(du)特的活化模式，有望成为未(wei)来sp3-碳富集有机分子骨架多样化修饰的(de)通用策略。

文献详情：

Carbonyl-to-sulfur swap enabled by sequential double carbon-carbon bond activation. 
Zining Zhang and Guangbin Dong*. 
Science,2025
//www.science.org/doi/10.1126/science.adx2723.
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