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（图片来源(yuan)：Angew. Chem. Int. Ed.）

碳-碳键形成(cheng)反(fan)(fan)应(ying)是构(gou)建药物(wu)分子、天然产物(wu)及农(nong)用化学(xue)品的(de)关键合成(cheng)手段。在众多的(de)相关反(fan)(fan)应(ying)中，过(guo)渡金属催化交叉偶联(lian)（XC）与(yu)交叉亲(qin)电偶联（XEC）反应对合成化学领域产生了深远影(ying)响。其中，Suzuki-Miyaura交(jiao)叉偶联反应(ying)作为一(yi)种高(gao)效且通(tong)用的策略，能够实(shi)现卤代物(wu)/拟卤代物与硼酸(suan)起始原料之(zhi)间碳-碳键的(de)精准构建。相较(jiao)于其他过渡(du)金属催化(hua)的(de)偶联体系，该反应因硼酸底物易得、试剂操作简(jian)便及反应条件温和等优势而备受(shou)青睐。基于此，Suzuki-Miyaura反应(ying)在制药(yao)工业中广(guang)泛应(ying)用，并(bing)已(yi)成为多种药(yao)物分子(zi)中构建碳-碳键的(de)核心方法。目(mu)前，大多数策略依赖于传统的(de)联芳(fang)基(ji)偶(ou)联反应，但脂肪族亲电试剂偶联将提供更为直接的合成路(lu)径。例如，ALK抑制(zhi)剂Ceritinib、PARP抑(yi)制剂Niraparib及cereblon配(pei)体等(deng)含氮药物分子，当前需通过C(sp²)−C(sp²)偶联，再(zai)通过部分还原(yuan)为(wei)相(xiang)应的饱和杂环(huan)化合物（Scheme 1a）。而直(zhi)接采用取代哌啶的偶联策略在理论上更高效，但相(xiang)关反应体系开(kai)发仍存在显(xian)著挑战(zhan)（Scheme 1b）。

目前，用于(yu)C(sp²)−C(sp³)Suzuki-Miyaura反(fan)应的方法仅限(xian)于卤代物亲电试剂（Scheme 1b）。Jarvo团队(dui)设想，开发一种能够将脂肪醇衍(yan)生物的C-O键(jian)转(zhuan)化为C-C键的Suzuki-Miyaura交叉(cha)偶联反应具有重(zhong)要价值，尤其(qi)在(zai)后期官能团化反应。相(xiang)较于卤代物、胺类(lei)等其(qi)他偶联试剂，醇(chun)类(lei)化合物在(zai)商业上也更(geng)容(rong)易获得(de)。然而，对于脂(zhi)肪醇(chun)衍生物的XC及XEC反应，却(que)较少有相关的研究报(bao)道。近日，美(mei)国加利(li)福尼(ni)亚大(da)学欧文分(fen)校Elizabeth R. Jarvo课题组(zu)报道了一种(zhong)镍催(cui)化脂肪族磺(huang)酸酯(zhi)与芳基(ji)硼酸的Suzuki-Miyaura交(jiao)叉偶联反应（Scheme 1c）。同(tong)时，通过一锅法反应(ying)实现了醇(chun)类化(hua)(hua)合物的(de)高效芳基化(hua)(hua)反应(ying)。此外，作者(zhe)还(hai)开发了使用(yong)手性镍催化(hua)(hua)剂进(jin)行的(de)立(li)体汇(hui)聚(ju)不对(dui)称反应，高效(xiao)合成了手性α-芳基/杂芳基戊二酰亚胺(an)衍生物（Scheme 1d）。欢(huan)迎下载化学加(jia)APP到手(shou)机(ji)桌面(mian)，合成化学产业(ye)资源(yuan)聚合服务(wu)平台。

（图(tu)片来源(yuan)：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者以联芳(fang)基甲磺酸酯1a与(yu)3-甲(jia)氧基苯(ben)硼酸作为模型(xing)底物，进行了相关偶联反应条(tiao)件的筛选(xuan)（Table 1）。当(dang)以NiBr₂(dme)（10 mol %）作(zuo)为(wei)催化剂，Dtbbpy（10 mol %）作为配体，K₃PO₄（1.6 equiv）作为碱，NaI（10 equiv）与H₂O（11 equiv）作为(wei)添加剂，在t-BuOH溶剂中60 ℃反应24 h，可(ke)以89%的收(shou)率得(de)到产物2。 

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在获得上述最佳反(fan)应条件后，作者对底物范围进行了扩展（Scheme 2）。首先，一系列四至(zhi)七元环(huan)取(qu)代的(de)甲磺酸酯，均可顺利反应，获得相(xiang)应的(de)产物(wu)4-12，收率为(wei)53-76%。当一级甲磺酸酯中含有不同电性取代(dai)的芳基(ji)、环(huan)烷基(ji)与杂环(huan)取代(dai)基(ji)，均可体(ti)系兼容(rong)，获得相应的产(chan)物13-17，收率为53-81%。值(zhi)得(de)注意的是(shi)，诺卜醇（18）以及(ji)含有(you)烷基(ji)氯的石胆(dan)酸衍生物(wu)（19），均具(ju)有(you)良好的耐受性。同(tong)时，含有(you)苯并(bing)二氧杂环戊烯基(ji)、吲(yin)哚和吡啶取代的二级无环甲磺酸酯底物，也(ye)是合(he)适的底物，获(huo)得(de)相(xiang)应的产物20-22，收率(lv)为64-74%。带有氘(dao)标记(ji)的甲磺酸酯(zhi)，也成功进(jin)行偶联（D-23和D₄-24），这(zhei)可能(neng)适用于(yu)药(yao)物化学(xue)中的(de)药(yao)代动力学(xue)研究。其(qi)次，一系列不同电性取代的(de)芳基(ji)硼(peng)酸(suan)(suan)与杂芳基(ji)硼(peng)酸(suan)(suan)，均可顺利进行(xing)反应，获得相应的(de)产物25-52，收(shou)率为37-83%。值得注意的是，一系列(lie)活性基团，如烷氧(yang)羰基、乙酰基、甲酰基、羟基等，均与体系兼容。 

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

其次，作(zuo)者以醇衍生物53为(wei)底物(wu)，通过(guo)甲(jia)磺酰化与Suzuki-Miyaura交(jiao)叉偶联的一锅(guo)串联反应，可直接合成产物18，收率为56%，进一步证明了可在单反(fan)应(ying)容器中从简单且丰富的起始(shi)底物中直接获得多种芳(fang)基(ji)化产物（Scheme 3）。 

（图片来源(yuan)：Angew. Chem. Int. Ed.）

紧接着，作(zuo)者还对(dui)反应机(ji)理进(jin)行(xing)了进(jin)一步的(de)研究(jiu)（Scheme 4）。首先，在甲磺(huang)酸酯(zhi)1的反应中省略卤化(hua)(hua)物，会导致起始(shi)原料完全回收。同时，将碘(dian)化(hua)(hua)物3置于(yu)标准(zhun)反应条件(jian)下，可生成芳基化产物，收率达84%。因(yin)此，反应涉及原位生成烷(wan)基碘化物的过程（Scheme 4a）。其次，在(zai)镍催化剂(ji)存(cun)在(zai)下，烷基(ji)碘化物通(tong)常经历氧化加成(cheng)步(bu)骤，该过程(cheng)通(tong)过卤(lu)素(su)原子转移(yi)生(sheng)成(cheng)自由(you)基(ji)中间体(ti)，导致二级(ji)碳中心发生(sheng)立(li)体(ti)消除结果(guo)。通(tong)过合(he)成(cheng)对映富集的甲磺酸(suan)酯(R)-54并进(jin)行(xing)XC反应，实(shi)验结果显示芳基(ji)化产(chan)物接近(jin)外消旋混合(he)物，此现象与烷基(ji)自由基(ji)中间(jian)体的存在一致（Scheme 4b）。基于(yu)上述的研究以及(ji)相关文献的查阅，作者(zhe)提出了一(yi)种(zhong)合(he)理的催化循环过程(cheng)（Scheme 4c）。首先，硼酸与(yu)镍氧中间(jian)体经转金属化，生成芳基Ni(I)中间体。同时，甲磺(huang)酸酯a与NaI经置换反应，生成碘代烷烃(ting)b。其(qi)次，碘(dian)代物b通(tong)过XAT与Ni(I)中(zhong)间体(ti)发生(sheng)(sheng)氧化加(jia)成(cheng)，生(sheng)(sheng)成(cheng)烷基(ji)自由基(ji)c。自由基c与Ni(II)配合物重组，生成有(you)机(ji)镍(nie)(III)中(zhong)间体(ti)，其(qi)经还原(yuan)消除(chu)后，从而(er)获得目标(biao)产物(wu)d。此机理与镍催化溴代烷烃(ting)Suzuki-Miyaura偶(ou)联中提出的镍(I)-(III)循环机(ji)理类(lei)似。此(ci)外(wai)，涉(she)及自由基链或镍(nie)(0)催化剂氧化加成引发的(de)路径亦具合理(li)性。

（图(tu)片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

随后(hou)，通过对反应条(tiao)件的(de)优化后(hou)发现，当使用(yong)4-HeptyBiOx（L1）作为(wei)手(shou)性(xing)(xing)配体时(shi)，还可实现相应(ying)的对映选择性(xing)(xing)Suzuki-Miyaura交叉偶联反应（Scheme 5）。通(tong)过对底物范围的扩(kuo)展时发现，当以(yi)外消旋甲(jia)磺酸酯(zhi)55为底物，一系列(lie)不同取代的芳(fang)基(ji)硼酸(suan)与杂芳(fang)基(ji)硼酸(suan)，均可顺(shun)利进行反应，获(huo)得相应的手性α-芳基(ji)(ji)和(he)杂芳基(ji)(ji)戊二酰亚胺衍生物，收率为37-79%，ee为(wei)76-88%。值得注意的是，一(yi)系列活(huo)性基(ji)团，如烷氧羰基(ji)与(yu)卤(lu)素(su)，均与(yu)体(ti)系兼(jian)容。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

文献详情：

Nickel-Catalyzed Suzuki-Miyaura Cross-Coupling Reaction ofAliphatic Alcohol Derivatives. 

Elizabeth R Jarvo, Chloe D. Wong, Lauren C. Bradford, Nadia Hirbawi*.

Angew. Chem. Int. Ed.2025

//doi.org/10.1002/anie.202509657

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